[发明专利]聚酮化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及聚酮类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)所致呼吸系统感染为主的慢性传染病，可能侵入人体全身各种器官，主要侵犯肺脏，称为肺结核病，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病，至今未得到有效根除。结核病与艾滋病和疟疾被喻为威胁人类的三大传染病杀手。而且由于与艾滋病共感染和多重耐药结核杆菌(XDR-TB)的出现，世界卫生组织于1993年宣布″全球结核病紧急状态″。当今全世界的TB治疗，一线药物仍然大多依赖于少数几个四五十年前发明的药物，例如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等。TB感染往往是慢性长期的，现在临床上的治疗一般至少持续6个月，采取4种或更多种药物的鸡尾酒疗法。异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是目前的一线药物的组合。而二线药物往往价格较贵并且相对一线药物效果不甚理想，只有当一线药物产生耐药性或毒性过大的时候才会使用。而不恰当的治疗或是基因突变将会导致针对各种抗TB药物抗性的出现。现在开发针对TB药物的紧迫性再一次被超级耐药TB的发现所证实和肯定了，在某些地方已经分离出目前尚无药可治的TB菌株。虽然对于治疗TB抗生素的需求很紧迫，但是制药厂商们都不大情愿涉及这一高风险、回报慢的领域。基于此需要进行新型抗结核药物的研发。

由微生物产生的聚酮类化合物的数量极其庞大，是一大类结构多样化和生物活性多样性的天然产物，已经成为新药的重要来源。但目前尚无关于本发明所要求保护的聚酮类化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚酮类化合物及其制备方法与应用。

本发明提供的聚酮类化合物，其结构式如式I所示，

(式I)。

本发明提供的制备上述化合物的方法，包括如下步骤：

1)在固体培养基中培养康氏木霉(Trichoderma koningii)MF349至形成孢子；

2)用无菌水冲洗收集所述孢子，将所收集的孢子接种到由灭菌大米和水组成的培养基中进行培养，得到康氏木霉发酵物；

3)利用乙酸乙酯浸提所述康氏木霉发酵物，将所述浸提步骤得到的提取液进行浓缩得到浓缩物a，加水混合后，用等体积的乙酸乙酯进行萃取，合并乙酸乙酯萃取液后浓缩，得到粗浸膏；

4)将所述步骤3)得到的粗浸膏用乙酸乙酯溶解后与硅胶混合，待乙酸乙酯挥发后，进行吸附层析分离，先用二氯甲烷洗脱两次，再用二氯甲烷与甲醇的混合液洗脱四次，依次得到7个馏分；

5)将所述步骤4)依次得到的7个馏分中第7个馏分用体积比为5∶5∶1的石油醚、二氯甲烷和甲醇的混合液作为洗脱液吸附层析分离5次，依次得到5个馏分，将所述5个馏分中第5个馏分纯化后，得到式I所述化合物。

该方法的步骤1)中，所述固体培养基优选PDA培养基，该培养基为常规培养基；培养的温度为优选28℃，培养的时间优选为10天；

所述步骤2)中，所述PDA培养基上的孢子液的接种量为所述由大米和水组成的培养基重量优选5％；所述由大米和水组成的培养基中，所述大米和水的重量份数比为100g∶40mL；培养的温度为优选25℃，培养的时间为10-30天，优选20天；该步骤所得康氏木霉发酵物是由孢子、菌丝及所述固体培养基如PDA培养基组成；

所述步骤3)中，所述乙酸乙酯与所述康氏木霉发酵物的体积比为2∶1；所述水与所述浓缩物a的质量比为1∶20；用乙酸乙酯浸提的次数优选为三次；

所述步骤4)中，将所述步骤3)得到的粗浸膏用乙酸乙酯溶解后与硅胶混合的步骤中，所述步骤3)得到的粗浸膏、乙酸乙酯与硅胶的质量比为1∶10∶2；所述吸附层析分离优选硅胶柱层析分离，所述凝胶柱的型号优选为Sephadex LH-20；所述硅胶为薄层层析硅胶；所述吸附层析分离步骤中，所述二氯甲烷与甲醇的混合液中，二氯甲烷与甲醇的体积比依次为：99∶1、99∶1、98∶2、98∶2和97∶3；

所述步骤5)中，所述吸附层析优选凝胶柱层析，所述将第5个馏分纯化的方法为用反相色谱柱进行纯化，流动相为体积百分浓度为70％的甲醇水溶液；该反相色谱柱可为型号为RP-18的Agilent反相色谱柱，色谱柱的柱长为250mm，内径为9.4mm，检测波长254纳米。