[发明专利]一种携载抗肿瘤药物的复合胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及胶束给药系统的制备及应用，尤其涉及一种携载抗肿瘤药 物的复合胶束及其制备方法。

背景技术

在肿瘤的临床治疗中，化学治疗占有非常重要的地位，然而肿瘤细胞 对化疗药物所产生的多药耐药(multidrug resistance，MDR)是导致其临床 治疗失败的重要原因。MDR是肿瘤细胞免受药物攻击的重要细胞防御机 制，是肿瘤细胞对一种化疗药物耐药的同时，也对其他药物(化学结构和 作用机制不同)产生交叉耐药的现象，其产生机制十分复杂。近年来，药 物传递系统(drug delivery system，DDS)作为一种新的MDR逆转策略， 显示了良好的成效，并引起药学研究者的关注。

嵌段共聚物作为一种制备胶束的材料，具有疏水性内核与亲水性外 壳，是一种自组装纳米胶体粒子，目前已被成功应用于水不溶性药物的给 药中，在体内外显示出较高的稳定性和生物相容性。很多药物制成胶束后 还具有一定的缓释作用，能在体内和胞内缓慢降解持续发挥作用。此外， 胶束能通过EPR效应(即大分子物质和脂质在肿瘤组织透过性增强及滞 留效应)使药物选择性地在肿瘤部位积累和释放，达到被动靶向。目前，几 种聚合物胶束传递系统具有一定的克服多药耐药的作用。但是单纯的嵌段 共聚物如聚乙二醇-聚丙交酯共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚己内酯 (PEG-PCl)等克服耐药效果并不明显，且很多聚合物胶束由于粒径较大， 长时间放置后体系不稳定，容易聚集，需要加入表面活性剂增加其稳定性。

普罗朗尼克(Pluronic)是两端为聚氧乙烯中间为聚氧丙烯的三嵌段 共聚物(即PEO-PPO-PEO)，通式为：HO(C₂H₄O)_a·(C₃H₆O)_b·(C₂H₄O)_c·H， 其中a、b、c表示各自的聚合度，常被用于作为难溶性药物的增溶剂。一 般情况下Pluronic在高于其临界胶束浓度(CMC)时会在水中自组装形成 胶束，难溶性药物通过疏水作用被包裹于疏水内核中。很多研究报道 Pluronic嵌段共聚物具有克服多药耐药的效果，其中对Pluronic 85(P85) 的研究已经较为成熟，而其他plunonic家族如Pluronic 105(P105)，F127 等成员研究较少。

一般认为，Pluronic能够引起ATP耗竭并抑制ATP酶活性，从而抑制 药物外排泵对药物的外排，增加药物在胞内的浓度。其次，干扰药物在酸 性囊泡中的隔离，协助药物释放入胞浆，并增加药物在核内的积累。此外， 与细胞膜相互作用，降低膜黏度，协助药物进入细胞。以上几种机制共同 作用，使Pluronic类具有显著的克服多药的效果。但pluronic由于疏水链段 比例较小，对很多药物特别是难溶性药物的包封率低，且形成的胶束稳定 性差，药物极易泄露，造成失活，这使其做为胶束载体材料有一定的缺陷。

发明内容

本发明提供了一种携载抗肿瘤药物的复合胶束，将Pluronic与常见的 两亲性嵌段共聚物合用，利用前后两者的协同作用得到包封率高、稳定性 好且克服多药耐药的效果较佳的复合胶束。

本发明还提供了一种携载抗肿瘤药物的复合胶束的制备方法，其操作 简单，具有很好的应用前景。

一种携载抗肿瘤药物的复合胶束，所述的复合胶束由以下原料制成： 普罗朗尼克、两亲性嵌段共聚物、抗肿瘤药物、有机溶剂和水；

其中，普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的质量比为1～1000∶10；

普罗朗尼克与两亲性嵌段共聚物的总质量与抗肿瘤药物的质量之比 为2～100∶1。

所述的有机溶剂的用量以能完全溶解普罗朗尼克、两亲性嵌段共聚物 和抗肿瘤药物为准即可，也可在此基础上增加有机溶剂的用量，以增加所 使用的材料和药物的溶解速度，但最好不要超过水的用量，以减少后续挥 干有机溶剂的难度和挥干过程中的水分流失量。

药物、聚合物材料(普罗朗尼克和两亲性嵌段共聚物)、水的比例应 该根据不同聚合物的载药量，以及不同药物的有效剂量来确定，可通过实 验进行合适的调整。