[发明专利]反式3-取代苯基丙烯酸衍生物制造方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于化合物及其制备方法，主要涉及反式3-[3，4-二取代-2-(3， 4-二取代苯乙烯基)]苯基丙烯酸衍生物及其制备方法，以及其用于防治缺 氧、缺血性心脑血管疾病的用途。

背景技术

随着生活方式及饮食习惯的改变，高血压、高血脂、高血糖引起的慢性 代谢性疾病成为现代人最大的健康杀手，其中心脑血管疾病死亡人数就占了 十大死因中的三分之一。心脑血管病作为危害我国人民生命与健康的常见 病、多发病，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。心脑 血管病的发病率与年龄成正相关，随着我国人口老龄化程度加重，其发病呈上 升趋势。以脑卒中为例，我国每年发病率为150/10万人，死亡率为120/10万 人，存活中约有75％致残，5年复发率高达41％，由此造成了社会和经济负担 日趋加重。对心脑缺血损伤的药物防治研究是当代医学亟待解决的关键问题。

心脑缺血再灌注损伤的机制十分复杂，迄今仍未完全阐明，一般认为是 多种因素共同作用的的复杂病理生理过程，其发病机制涉及心肌、脑组织能 量代谢紊乱；兴奋性氨基酸毒性；自由基损伤；炎症反应等多环节。心脏、 脑是机体代谢率最高的器官，且大部分为有氧代谢获得能量。在缺血时，自 由基的产生远远超过自身内源性抗氧化系统的清除能力。研究表明心脑组织 可能对氧化应激尤为易感。脑组织虽然只占体重的2％，但却消耗总氧量的 1/5并高频率地实现大量的ATP循环。近年来，国内外许多学者已经研究发 现微循环局部与整体全过程的联系，提出血管内皮细胞是脑缺血损伤致病因 素的重要靶细胞(高梅等，缺血性中风治疗新策略——靶向神经血管单元。 《中国临床药理学与治疗学》2008，13：813-821)。血管内皮细胞为覆盖 于血管内膜表面的单层扁平或多角形的细胞，血管内皮细胞的损伤及功能紊 乱已被众多研究证明参与在在心脑血管疾病的发病病理生理过程中。氧化应 激诱导内皮细胞损伤的机制非常复杂，主要表现为氧自由基的过氧化反应。 机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生与消除失衡，或外源性 氧化物质的过量摄入，导致氧化性物质在血管内皮细胞内蓄积而易于引发氧 化反应状态，最终引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性，导致不可逆 损伤。因此，以血管内皮作为切入点，是进一步研究脑血管疾病治疗方法的 突破口所在(Zlokovic BV.The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders.Neuron.2008，24：178-201.)。研发以血管内皮细 胞为靶向的血管保护药物对治疗和改善血管疾病的预后有积极的意义。但 是，国内外以血管内皮细胞为靶向的心脑血管保护药开发缺远远滞后，具有 极大的市场潜力。

丹参始载于《神农本草经)》，列为传统中药中的上品。作为活血药，现 代常用于防治冠心病心绞痛、血栓闭塞性脉管炎、改善微循环、提高机体耐 缺氧能力、抗凝血作用、促进组织的修复与再生等。丹酚酸类衍生物是传统 中药丹参中的水溶性成分，具有强大的抗氧化作用，临床主要用于治疗冠心 病、脑血栓、肝炎、肝硬化等疾病。反式-3-[3，4-二羟基-2-(3，4-二羟基苯 乙烯基)]苯基丙烯酸(丹酚酸F)是丹酚总酸中活性最强成分——丹酚酸A 的主要构成单位，但对于其天然产物的合成方法目前尚未见有成功报道；迄 今为止只有关于其四甲基衍生物反式-3-[3，4-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯 乙烯基)]苯基丙烯酸的两种合成方法被报道。^[1，2]这两种方法均存在合成路线 长、收率低的缺点。

发明内容

本发明的一个目的是提供反式3-[3，4-二取代-2-(3，4-二取代苯乙烯 基)]苯基丙烯衍生物，具有以下结构通式：

其中：R¹、R²、R³、R⁴可相同，亦可不同，其种类为氢原子(不包括同 时是氢原子)、甲基(不包括同时是甲基)、乙基、丙基、异丙基、异丁 基、特丁基、2-异戊烯基、乙酰基、苯甲酰基中任一种官能团，

X可为氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁 基、苯基、苄基等脂肪族、芳香族官能团，以及钠原子、钾原子、镁原子、 钙原子、锂原子、锌原子、铁原子等中的任一种。