[发明专利]哌嗪类衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属化合物合成，主要涉及具有CCR5拮抗活性的哌嗪类衍生物及其 可药用盐的制备方法，以及所述化合物在制备治疗由CCR5介导的如HIV感染、 自身免疫性等疾病的药物中的用途。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(又称艾滋病，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV) 引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一组综合症。虽然目前高效抗逆转录病毒 治疗(逆转录酶抑制剂加蛋白酶抑制剂)的普遍实施，使HIV相关疾病的发病 率大大降低，AIDS得到了一定程度的控制，但是HIV病毒的耐药问题、抗 HIV药物的毒性和不良反应以及长期用药的费用问题，使得寻求更安全，更有 效的抗HIV药物迫在眉睫。

研究表明，TH细胞上的CD4分子对HIV-1的侵入必不可少，但仅有CD4 仍不足以介导HIV与细胞的融合。进一步研究发现CCR5和CXCR4是HIV-1 的协同受体，只有当细胞同时表达CD4和CCR5或CXCR4时，HIV-1才能进 入细胞(Goto T,Nakai M，Ikuta K.Micron.1998，29，123-138)。研究还发现，当 特殊人群的两个CCR5等位基因都发生32个碱基对缺失(CCR5-Δ32纯合子) 时，这些人群对HIV-1感染有很强的抵抗作用，并不表现任何的免疫缺陷。若 只有一个等位基因发生缺失的人(CCR5-Δ32杂合子)，也不易被HIV-1感染 或感染后发病的进程明显慢于正常个体(Liu R，Paxton WA，Choe S.et al.Cell 1996，86，367-377；Proudfoot AEI，Power CA，Rommel C et a1.Semin Immunol， 2003，15，121-132；Hara BMO，Olson WC.Curr Opin Pharmcol.2002，2， 523-528)。以上发现说明以CCR5为靶点的抑制剂可有效地阻断HIV-1感染。

CCR5(chemokine receptor 5)是趋化因子受体的一种亚型，属于G蛋白 偶联受体超家族(GPCR)。它由325个氨基酸组成，包括细胞外N-末端、三 个胞外环、跨膜区和胞内C-末端部分。CCR5主要表达于原始单核巨噬细胞、 静止T细胞和小神经胶质细胞等。β趋化因子RANTES，MIP-1α和MIP-1β是 其天然配体。

在HIV-1进入宿主细胞时，HIV-1包膜糖蛋白gp120和细胞表面CD4受体 结合，导致gp120构象改变，继而与协同受体CCR5结合，使得HIV-1的包膜 糖蛋白gp41构象变化，从而启动HIV-1与宿主细胞的融合。因此，CCR5拮抗 剂可直接与CCR5结合，使CCR5构象发生改变，导致gp120与CCR5的亲和 力降低，降低HIV-1的感染能力，从而起到了抗HIV的作用。

综上所述，开发具有结构新颖的CCR5拮抗剂在抗HIV的药物中将发挥极 其重要的作用。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一类结构新颖的具有拮抗CCR5活性的的哌嗪 类衍生物及其可药用的盐，所述衍生物具有以下结构通式：

其中：

(1)R₁为氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷 基、C_3-8环烷基氧基、CF₃、卤素、胺基、无取代、单取代、二取代或三取代的 苯基中的一种，所述苯基的苯环上的取代基为氢原子、卤原子、羟基、含1-3 个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；

(2)G为CO、SO₂、SO或OCO中的一种；

(3)R₂和R₃相同或不同，选用氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_5-10芳 香性杂环基、C_4-7饱和杂环基、无取代、单取代、二取代或三取代的苯基中的 一种，所述苯基的苯环上的取代基为氢原子、卤原子、羟基，乙酰基、氰基、 含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；

(4)X为C_1-6的烷基或者不存在。