[发明专利]新的抗肿瘤含氯艾里莫芬烷倍半萜内酯

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种新的含氯艾里莫芬烷倍半萜内酯的合成方法及其抗肿瘤用途。

技术背景

艾里莫芬烷倍半萜(eremophilane sesquiterpenes)是菊科千里光族植物中存在的一类特征性化学成分，如千里光族的橐吾属和千里光属等属植物中含有许多该类成分。据文献报道艾里莫芬烷倍半萜具有多种抗肿瘤作用。Park等对从蹄叶橐吾中分到的一个艾里莫芬烷内酯进行了抗肿瘤实验，测试了9个肿瘤细胞株，结果显示该化合物具有较强的抗肿瘤活性(Park H，et al.Sesquiterpenes fromthe leaves of Ligularia fischeri.Planta Medica 2000，66：783-784)。赵昱等从千里光属植物Senecio saluensis和Senecio tsoongianus中分离得到三个具有较强抑制人白血病(HL-60)、肺癌细胞(A549)和口腔上皮癌细胞(KB)生长活性的艾里莫芬烷倍半萜内酯(Zhao Y，et al.Saluenolide A，a novel eremophilanolide from seneciosaluensis.Chinese Chemical Letters 2002，13(4)：333-334；Zhao Y，et al.Enantiomeric sesquiterpene lactones from Senecio tsoongianus.Chinese ChemicalLetters 2002，13(8)：754-757)。高坤等从假橐吾中分得两对艾里莫芬烷倍半萜内酯异构体，具有很强的抗人肝癌细胞(SMMC-7721)和卵巢癌细胞(HO-8910)生长活性，效果与阳性对照药长春新碱相当(高坤，等.假橐吾中四对新的倍半萜结构研究.化学学报2003，61(7)：1065-1070)。李校堃等报道了一个结构新颖的艾里莫芬双内酯二聚体及其制备方法，该化合物具有明显的抑制口腔上皮癌细胞(KB)和人肝癌细胞(BEL-7404)生长活性，可预期作为抗肿瘤药物(李校堃，等.具抑制肿瘤细胞生长活性的艾里莫芬双内酯二聚体及用途.中国专利，申请号200710067459.3)，还报道了一个从黑紫橐吾中分离得到的结构新颖的呋喃并艾里莫芬烷对口腔上皮癌细胞生长显示抑制活性，可预期作为抗肿瘤药物(李校堃，等.黑紫橐吾中的含氯原子艾里莫芬烷及其抗菌和细胞毒活性.中国专利，申请号200710067460.6)。赵昱等报道了一个具抑制人口腔上皮癌细胞(KB)和人肝癌细胞(BEL-7404)生长活性的艾里莫芬双内酯天然产物，可预期开发为抗肿瘤药物(赵昱，等.一个具抑制肿瘤细胞生长活性的艾里莫芬双内酯天然产物.中国专利，专利号ZL.200610051719.3)；还报道了一种艾里莫芬烷内酯酸化合物，具有抑制人白血病(HL-60)、人鼻咽癌(CNE)、人口腔上皮癌(KB)、人宫颈癌(Hela)和小鼠淋巴样瘤细胞(P388D1)生长活性，可用于制备抗肿瘤药物(赵昱，等.一种艾里莫芬内酯酸天然产物及其应用.中国专利，申请号200610053575.5)；还报道了一类艾里莫芬双内酯的制备方法及其抗肿瘤用途，这类化合物具有抑制人白血病(HL-60)、鼻咽癌(CNE)、口腔上皮癌(KB)、人肺癌(A549)、人肝癌(BEL-7404)和人子宫颈癌细胞(Hela)生长活性，可预期开发为抗肿瘤药物(赵昱，等.具抑制肿瘤细胞生长活性的艾里莫芬双内酯及用途.中国专利，专利号ZL.200610051718.9)。综上所述，许多艾里莫芬烷倍半萜化合物具有明显的抗肿瘤作用，可作为抗肿瘤先导化合物研究开发。

本发明人通过对已知天然产物6β，10β-二羟基-艾里莫芬-7(11)-烯-12，8α-内酯(结构式见附图的化合物1)(来源于鹿蹄橐吾，按文献方法制备，参见文献：Ji-Qing Xu，et al.New eremophilane-type sesquiterpenes from Ligularia hodgsonii.Planta Med 2006，72：567-569)进行结构修饰，采用SOCl₂进行氯化，得到新化合物6-氯-艾里莫芬-7(11)，8(9)-二烯-12，8-内酯(结构式见附图的化合物2)，并采用MTT法和动物移植瘤模型评价了该新化合物的抗肿瘤活性，结果表明该化合物具有很好的体内外抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。

发明内容