[发明专利]Ο-糖苷硝酮类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种硝酮糖苷类化合物及其合成方法，尤其涉及一种O-糖苷硝酮类化合物及其合成方法。

背景技术

化合物和糖形成糖苷即糖基化修饰后，其物理性质和化学性质发生相应的改变，糖苷化合物具有如下的生物特性：(1)作为药动基团影响药物的吸收、分布、代谢、排泄，具有提高水溶性、增强稳定性、改变药代动力学的性质。(2)由于糖类本身具有很多生物活性，从而作为药效基团参与药物的设计。(3)作为靶向药物和药物运转。有相当多的一部分药物，其本身的毒副作用或者机体吸收能力差，从而限制了它们的广泛应用。目前发现一些葡萄糖和半乳糖的酯类和苷类化合物作为前体药物具有较好的药效，这类化合物能够在机体内糖苷酶的作用下释放出具有生理活性和药理活性的化合物，不但有利于机体的吸收，同时也提高了药效。另一方面，具有毒副作用的那部分药物，其糖苷在体内糖苷酶的作用下可以缓慢地释放出来，从而降低毒性，提高和改善其生理作用。

氧苷类化合物也是一类重要的糖基衍生物。在自然界中存在较多，中药中就含有大量黄酮类氧苷化合物。此类物质在抗癌、抗血脂、抗微生物等领域发挥重大作用[Science，1999，284，507-511]。

硝酮类化合物作为一种重要的有机中间体，具有广泛的用途：(1)作为1，3-偶极试剂，通过分子内和分子间的1，3-偶极环加成反应生成异噁唑，大多数的生物碱和天然产物的全合成都是通过硝酮的1，3-偶极环加成作为关键的一步[Chemical Reviews，1964，64，473-495]。(2)硝酮能非常有效的捕获生存期极短的自由基而变成足以用电子自旋共振谱研究的生存期较长的N→O自由基。目前硝酮的应用不仅仅用来探测自由基，它有望成为大脑缺血和其他病例的化疗试剂，用以捕获源于生物的以氧为中心的自由基[Synthesis2000，759-774]。(3)醛硝酮还可以跟亲核试剂反应生成N，N-双取代的羟胺。

虽然糖苷和硝酮都具有生物活性，但是硝酮大多数难溶于水，我们设想将糖与硝酮结合起来，不仅能改变硝酮在水中的溶解性，而且能够发挥糖苷和硝酮的双重作用。因此，我们以廉价易得的天然产物糖出发，合成一种具有生物活性的糖苷硝酮类化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种O-糖苷硝酮类化合物。

本发明的另一目的是提供一种O-糖苷硝酮类化合物的合成方法。

(一)O-糖苷硝酮类化合物

本发明N-糖苷硝酮类化合物的结构如下：

其中，R₁为氢、卤素、烷基、羟基、芳香基、烷氧基、硝基中的一种；

R₂为烷氧基、苄氧基、烷基、芳香基或苄基；

R₃为烷基、苄基、乙酰基、苯甲酰基；

本发明的O-糖苷硝酮类化合物具有单一的β型构型，其中硝酮的1，3-偶极结构使其具有能非常有效的捕获生存期极短的自由基而变成足以用电子自旋共振谱研究的生存期较长的N→O自由基，同时也能捕获源于生物的以氧为中心的自由基；含糖基的硝酮，能够对生物活性有极好的调节作用；同时具有天然的手性及结构多样性等优点。

本发明的O-糖苷硝酮类化合物将糖苷和硝酮结合起来，使二者的生物活性叠加，进一步加强了各自的活性，同时改善了其在水中的溶解度，从而大大扩展了其应用范围。

(二)O-糖苷硝酮类化合物的合成方法

本发明N-糖苷硝酮类化合物的制备方法，是先将糖与醋酐在酸催化下生成全乙酰化的糖；再使全乙酰化的糖在酸性条件下与红磷、液溴反应生成溴代糖；然后使溴代糖与含羟基的芳香醛在相转移催化剂的作用下生成O-苯甲醛糖苷；最后使O-苯甲醛糖苷与N-取代的羟胺反应得到目标产物。其具体合成步骤如下：

(1)全乙酰化糖的制备

在酸催化剂作用下，糖与醋酐以1∶10～1∶15的摩尔比，在85～100℃下反应1～1.5小时，得到全乙酰化的糖。

其中糖可以为葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖等还原性的单糖，也可以是还原性的多糖，如二糖、三糖、四糖等。

酸催化剂既可采用质子酸，如浓H₂SO₄，HClO₄；也可以采用Lewis酸，如ZnCl₂、乙酸钠等。催化剂的用量为糖摩尔量的0.25～1.50倍。

(2)溴代糖的制备