[发明专利]一种高纯度的盐酸纳洛酮化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸纳洛酮化合物，通过该方法可以得到高纯度的盐酸纳洛酮，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸纳洛酮，化学名称为：17-烯丙基-4.5a-环氧基-3.14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物，分子式：C₁₉H₂₁NO₄·HCl·2H₂O，分子量：399.87，结构式如下面式(I)所示：

盐酸纳洛酮为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。临床上用于解除阿片类药物复合麻醉药术后所致的呼吸抑制，并催醒病人，用于阿片类药物过量，用于急性乙醇中毒。

盐酸纳洛酮的合成方法国内外有很多报道，但是纯度较差，导致制剂质量不合格，影响了临床应用。

发明内容

通常合成纳洛酮的方法如以蒂巴因为起始原料，经氧化、氢化、酰化、氰化、三溴化硼去氧甲基、水解、N₂烯丙基化共7步反应得到纳洛酮，总收率约为40.5％。由于在该合成方法中，在整个反应过程中，去甲基这一步骤非常关键，目前，常用的去氧甲基方法有三溴化硼法，甲磺酸/DL-甲硫氨酸法，氢溴酸法。三溴化硼法在纳洛酮合成中较为常用，但在其反应过程中，反应底物中每一具有孤对电子的原子都将与一分子的三溴化硼结合，故文献报道的纳洛酮制备中三溴化硼用量的摩尔比高达7倍，而三溴化硼试剂本身价格昂贵，成本高；此外三溴化硼法的反应温度需控制在10℃以下，毒性又较大，不适合规模生产。这其中甲磺酸/DL-甲硫氨酸法具有廉价低毒的特点，也是纳洛酮合成中一个很好的去氧甲基方法；但文献方法的去氧甲基反应处于整条路线的末端，因此总收率并不是很高。另外，在上述反应过程中由于反应条件的变化，容易产生杂质，例如去甲基不完全带来的副产物，因此，在工业化生产的纳洛酮粗品一般纯度较差，导致制剂质量不合格，影响了临床应用。

为了克服上述缺陷，我们采用了多种纯化纳洛酮粗品的方法，例如硅胶柱、氧化铝柱、大孔树脂等材料对纳洛酮粗品进行层析分离处理，处理后的产品经HPLC法分析后纯度仍然达不到满意的程度，进一步试验发现，使用聚酰胺填充柱，用一定体积比的乙醇水溶液进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用另一比例的乙醇水溶液再进一步洗脱，得到第二组分纳洛酮，选用第二组分进行后处理得到最终产物，经HPLC法分析后纯度达到药典所规定的纯度，满足作为医药上的应用。

因此，本发明的目的在于提供一种盐酸纳洛酮化合物的精制方法，通过酸碱反应，然后用聚酰胺树脂柱进行两次洗脱，然后将产物溶于溶剂，活性炭吸附，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的盐酸纳洛酮化合物，优化了制剂产品的质量，保障了临床用药的安全。

本发明提供的盐酸纳洛酮化合物的精制方法，包括如下步骤：

(1)向盐酸纳洛酮粗品加入水，搅拌溶解，缓慢加入碱至析出不溶物纳洛酮；

(2)将不溶物装入聚酰胺树脂柱，首先用10-15％的乙醇水溶液(V/V)进行洗脱，除去柱子洗脱分离的第一组分，然后用80-90％的乙醇水溶液(V/V)再进一步洗脱，得到第二组分；

(3)然后将所述第二组分溶于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤，收集滤液；

(4)向滤液滴加盐酸溶液，最终得到高纯度的盐酸纳洛酮化合物。

上述所述的精制方法，其中所述的碱为强碱或强碱弱酸盐，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、醋酸钠，优选为碳酸氢钠。

上述所述的精制方法，其中所述第一组分为含杂质较多组分，第二组分为含纳洛酮组分。

上述所述的精制方法，其中所述的溶剂选自二氯甲烷、正己烷、正戊烷、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选为二氯甲烷。

上述所述的精制方法，盐酸纳洛酮和碱反应至溶液pH值为8-10，优选为8.5-9.5。

上述所述的精制方法，纳洛酮和盐酸反应至溶液pH值为4-6，优选为4.5-5.5。

上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加热至40-60℃搅拌吸附10-30分钟。

作为本发明一优选实施方案，所述的盐酸纳洛酮化合物的精制方法，包括如下步骤：

(1)向盐酸纳洛酮粗品通过加入3-10倍体积的水，搅拌溶解，缓慢加入碱至析出不溶物纳洛酮，过滤，40-50℃减压干燥，得纳洛酮粗品；