[发明专利]一种高纯度的头孢美唑钠化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的头孢美唑钠化合物，属于医药技术领域。 

背景技术

头孢美唑钠，其化学名称为：(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量：493.52，结构式为： 

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。 

头孢美唑钠的合成方法有文献报道以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料，分四步进行反应，总收率为57％。目前，头孢美唑钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有一些厂家生产本品，但现有方法得到的产品都存在着纯度差、颜色差、含量低等缺陷，影响了其制剂的质量效果。特别是头孢美唑钠在临床中常用作注射剂，纯度低甚至会导致无法预见的不良反应，从而限制了药物的使用。 

现有技术中还未提出一种简单有效的方法来提高头孢美唑钠的纯度。本领域亟需一种纯度较高的头孢美唑钠，解决上述问题。 

发明内容

我们经过艰苦的探索，试图找到一种适合工业上使用的、简单、有效的精制方法，极大地提高头孢美唑钠的纯度。 

在实验开始时，我们通过本领域的常用手段例如结晶、直接活性炭吸附等等来精制，但是尽管纯度有所提高，但是基本上与未精制前没有显著的区别，因此我们认识到，必须通过一定的转换来精制。经过无数次的试验，我们发现，可通过化合物之间的酸碱转换和大孔吸附树脂、活性炭的二次吸附，得到纯度极高的头孢美唑钠。这是现有技术中不曾教导过的。 

正是基于上述试验和发现，发明人完成了此发明。 

本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂、活性炭吸附，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢美唑钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。 

本发明提供的头孢美唑钠化合物的精制方法，包括如下步骤： 

(1)头孢美唑钠和酸反应，析出不溶物头孢美唑； 

(2)将头孢美唑溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，活性炭吸附，过滤； 

(3)将纯化的头孢美唑和碱反应，生成头孢美唑钠。 

上述所述的精制方法，其中所述的酸包括有机酸和无机酸，选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、柠檬酸中的一种或几种，优选为盐酸。 

上述所述的精制方法，其中所述的溶剂选自乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种 或几种，优选为乙腈和乙酸乙酯体积为1∶2的混合溶剂。 

上述所述的精制方法，其中所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。 

上述所述的精制方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠中的一种或几种，优选为氢氧化钠。 

在本发明一个优选的实施方案中，适当控制pH可以获得更好的精制效果。因此在上述所述的精制方法中，头孢美唑钠和酸反应至溶液pH值优选为2-4，更优选为2.2-2.6。在本发明另一个优选的实施方案中，头孢美唑酸和碱反应至溶液pH值优选为6-9，更优选为7-8。 

在本发明一个优选的实施方案中，上述精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，室温搅拌吸附20-30分钟。 

在本发明一个优选的实施方案中，所述的头孢美唑钠化合物的精制方法，包括如下步骤： 

(1)头孢美唑钠和酸反应至溶液pH值为2-4，析出不溶物头孢美唑； 

(2)将头孢美唑溶解于溶剂中，经苯乙烯型大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，活性炭吸附，过滤； 

(3)将纯化的头孢美唑和碱反应至溶液pH值为6-9，生成头孢美唑钠。 

在本发明一个进一步优选的实施方案中，所述的头孢美唑钠化合物的精制方法，包括如下步骤：