[发明专利]阿托伐他汀钙的制备方法

权利要求书

1.一种阿托伐他汀钙(式19化合物)的制备方法，先合成阿托法它汀钙的主环片段式5化合物，其特征在于：同时合成侧链片段式16化合物，将主环片段式5化合物与侧链片段式16化合物进行连片反应，最终得到阿托伐他汀钙。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的连片反应是指将主环片段式5化合物与铡链片段式16化合物进行吡咯环化反应，得到连片的中间体式17化合物，然后脱去式17化合物中的保护基、对式17化合物中的酯基进行皂化反应得到阿托伐他汀的钠盐式18化合物，然后向式18化合物的水溶液中加入氯化钙水溶液过滤得到阿托伐他汀钙。

3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的侧链片段式16化合物的合成方法为：以(S)-苹果酸式6化合物为起始原料，经过双酯化反应得到苹果酸二甲酯式7化合物，选择性还原苹果酸二甲酯式7化合物的1-位酯基得到1，2-二醇式8化合物，式8化合物的一级羟基再被选择性的保护得到2-羟基硅醚式9化合物，式9化合物与乙酸叔丁酯发生Claisen酯缩合反应生成1，3-二羰基式10化合物，利用式10化合物分子中5-位的手性羟基进行底物诱导下的立体选择性还原，将3-位羰基还原为手性的羟基得到式11化合物，对式11化合物的1，3-位手性羟基进行缩丙酮保护得到式12化合物，脱去式12化合物中一级羟基上的保护基，得到伯醇式13化合物，对式13化合物的羟基进行磺酸酯化或者卤代后得到式14化合物，式14化合物与氰盐发生SN₂反应得到腈基式15化合物，最后，式15化合物的腈基被还原为氨基得到侧链片段式16化合物。

4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的侧链片段式16化合物的合成过程中，式7、8、9化合物中的R为非氢的任何基烷基团；式14化合物中的X为卤素或磺酸酯；式12、13、14、15、16化合物中的R₁和R₂为硅基类保护基、苄基类保护基或R₁和R₂共同形成缩酮的烃基类保护基中的一种；式9、10、11、12化合物中的R₃为硅基类保护基、烷基类保护基、苄基类保护基或烷氧基类保护基中的一种，且R₃必须和R₁、R₂不同。

5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的式7、8、9化合物中优选R为甲基，式9、10、11、12化合物中优选R₃为叔丁基二苯基硅基，式12、13、14、15、16化合物中优选R₁和R₂为1-甲基亚乙基基，式14化合物中的X为叔对氯苯磺酸酯基。

6.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的侧链片段式16化合物的合成过程中，式7化合物还原为式8环合物的过程中，采用硼的负氢金属试剂和硼烷化合物组合作为还原剂。

7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的还原剂采用NaBH₄/BH₃。

8.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的侧链片段式16化合物的合成过程中，式9化合物与乙酸叔丁酯发生Claison缩合时，采用二异丙基胺基锂或六甲基二硅胺锂中的一种作为反应的金属试剂。

9.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的侧链片段式16化合物的合成过程中，式10化合物还原为式11化合物的过程中，采用硼的负氢金属试剂和硼的烷氧基化合物组合作为还原剂。

10.根据权利要求9所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的还原剂采用NaBH₄/B(OMe)Et₂。