[发明专利]99mTc标记肼基烟酰胺基-叶酸配合物的制备方法及应用

说明书

所属技术领域

本发明涉及^99mTc标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种^99mTc标记的肼基烟酰胺基-叶酸配合物的制备方法及应用。

背景技术

在医学放射性药物化学技术领域中，叶酸(NHHN-Folate)受体是一种通过聚糖磷酯酰肌醇连接在细胞膜上的糖蛋白。叶酸受体在正常健康细胞中的表达高度保守，但是在许多源于上皮组织的恶性肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、鼻咽癌等肿瘤中却有高度表达。叶酸受体对叶酸、甲氨蝶呤、5-甲基四氢叶酸等叶酸类似物具有很高的亲和性和特异性，可介导这些物质内吞进入细胞。利用这一颇具特点的转运过程，可以将放射性核素或其它治疗药物与叶酸或叶酸类似物偶联，通过叶酸受体介导进入靶细胞。因而，叶酸受体可以作为放射性药物的“靶目标”，实现对叶酸受体高度表达的肿瘤的放射性核素显像和治疗。

与单克隆抗体等其它靶向转运体系相比，叶酸及其类似物具有亲和性高、穿透能力强、价格低廉、易于结构修饰、稳定性高等特点。因此，与叶酸及其类似物偶联的复合药物成为目前靶向药物设计研究的一个热点。

当前用于标记叶酸受体靶向放射性药物的核素主要有^67/68Ga，¹¹¹In，^99mTc，⁶⁴Cu，及¹⁸F，¹¹C等。其中¹¹¹In-DTPA-folate(γ)是第一个进入并完成II期临床的叶酸受体靶向肿瘤显像剂(Siegel BA，Dehdashti F，Mutch DG，et al.Evaluationof ¹¹¹In-DTPA-folate as a receptor-targeted diagnostic agent for ovarian cancer：initialclinical results.J Nucl Med 2003；44：700-707)，但是由于¹¹¹In核素来源不方便，并且价格昂贵，阻碍了其在临床上的进一步应用。^99mTc理想的核性质使其成为核医学中应用最广泛的核素，其中^99mTc-EC20已经成功用于卵巢癌、宫颈癌、肾癌等临床I期诊断试验，II期临床试验正在进行(Reddy JA，Xu LC，Parker N，Vetzel M，Leamon CP.Preclinical evaluation of ^99mTc-EC20 for imaging folatereceptor-postive tumors.J Nucl Med 2004；45：857-866)。HYNIC(肼基烟酰胺基)作为一种双功能连接剂，由于它所形成的配合物有很高的稳定性和标记率，广泛应用于^99mTc标记。文献报道^99mTc-HYNIC-folate有好的肿瘤/血、肿瘤/肉等靶与非靶比值，但是在荷KB肿瘤小鼠模型中的肿瘤绝对摄取值较低，并且肝脏、脾等的本底较高(W.Guo，G.H.Hinkle，R.J.Lee，^99mTc-HYNIC-folate：a novelreceptor-based targeted radiopharmaceutical for tumor imaging.J Nucl Med1999；40：1563-1569；刘丽琴，王世真等.叶酸受体肿瘤显像剂^99mTc-肼基烟酰胺基酰肼-叶酸的合成与动物显像.中国医学科学院学报.2006；28：786-789中国医学科学院学报)。因此，研制出新型的^99mTc标记肼基烟酰胺基-叶酸配合物用于肿瘤显像剂，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有高肿瘤摄取、放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤显像领域的^99mTc标记的肼基烟酰胺基-叶酸配合物，同时也提供其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案，一种^99mTc标记的肼基烟酰胺基-叶酸配合物，表达式为：^99mTc-HYNIC-NHHN-Folate，其结构式为：