[发明专利]具有HIV拮抗活性的三环烯类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有HIV拮抗活性的三环烯类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

艾滋病流行情况

根据2006年5月联合国艾滋病规划署(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS，UNAIDS)公布数据预测，截至2008年底，全世界估计有3320万艾滋病 病毒感染者和艾滋病人。2008年新发生的感染为270万，死亡人数为200万。自艾 滋病发现以来，全世界累计死于艾滋病的人已达2500万。艾滋病现已成为世界上 仅次于心脏病、脑卒中和急性下呼吸道感染的第四个主要死亡原因，是世界上造成 死亡最多的传染病。根据卫生部公布的《中国艾滋病防治联合评估报告(2007年)》， 截至2007年10月底，全国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病患者223501例， 其中2007年新发艾滋病病毒感染者5万人，因艾滋病死亡2万人。《中国艾滋病防 治联合评估报告(2007年)》估计目前我国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万。

至今为止，已有25种抗HIV-1药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国食 品及药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准应用于临床。根据作 用机制，这些药物可分为4类，第1类是抑制HIV逆转录酶活性的药物，如齐多夫定 (AZT)、去羟肌苷(DDI)、拉米夫定(DDC)等；第2类是抑制病毒蛋白水解的蛋白酶抑 制剂，如沙奎那韦(Saquinavir)、利托那韦(Ritonavir)等；第3类是阻止病毒进入 的HIV-1进入抑制剂，该类药物目前有T-20和Selzentry(Tilton，J.C.，et al. Antiviral Res，2009，doi：10.1016/j.antiviral.2009.07.022)；第4类是HIV-1 整合酶抑制剂，该类药物目前有Isentress等。

各类抗HIV药物的研究进展

逆转录酶抑制剂

逆转录酶抑制剂与HIV的逆转录酶(HIV RT)有很高的亲和力，通过与RT结合 而抑制其逆转录作用，从而提前终止病毒DNA的合成，抑制HIV的复制。逆转录酶 抑制剂可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)。核苷类似物是首先用来寻找抗HIV药物的一类化合物，首先用于临床的 抗艾滋病药物是齐多夫定(AZT)(1986年FDA批准)。目前FDA批准的另外6个NRTIs 是司他夫定(D4T)、扎西他滨(DDC)、拉米夫定(3TC)、去羟肌苷(DDI)、阿巴卡韦 (Abacavir)、恩曲他滨(Emtricitabine)(Prajapati，D.G.，Bioorg.Med.Chem， 17(2009)：5744-5762)。

近年来，一系列化学结构各异，但能高度专一地抑制HIV-1逆转录酶(RT)的非 核苷类化合物得到广泛的研究(de Béthune，M.-P.，Antiviral Res，2009，doi： 10.1016/j.antiviral.2009.09.008)。奈韦拉平(Nevirapine)是首先通过 临床试验上市的一种NNRTIs，主要与核苷类似物联用治疗AIDS。FDA批准的NNRTIs 还有依法韦仑(efavirenz)和地拉夫定(delavirdine)。

蛋白酶抑制剂(PIs)

HIV-1蛋白酶在病毒的成熟加工中起关键性的作用，抑制HIV-1蛋白酶会产生不 成熟、无感染性的病毒颗粒并导致病毒繁殖的终止。美国FDA批准用于治疗艾滋病 的HIV蛋白酶抑制剂有沙奎那韦(saquinavir)、安普那韦(amprenavir)、奈非那韦 (nelfinavir)、茚地那韦(indinavir)、罗品那韦(lopinavir)、利托那韦 (ritonavir)、阿扎那韦(atazanavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、地瑞那韦 (darunavir)(A.Hughes et al，J.Infect，2008，57：1-10)。这些蛋白酶抑 制剂模拟了HIV蛋白酶的天然底物结构，通过抑制蛋白的后转录裂解从而阻止了新 病毒的组装。

进入抑制剂