[发明专利]MyD88拓扑类肽化合物作为免疫抑制剂在医学上的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种小分子化合物作为免疫抑制剂在医药和科研领域的应用，尤其是在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应方面的用途。

背景技术

在本发明提出之前，本领域的医学专家十分清楚，对机体免疫系统的抑制性调控是治疗多种疾病的关键，如治疗器官移植后排斥反应、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、缺血再灌注损伤等。而对免疫系统的调控可以从多方面入手的，而天然免疫反应作为近期研究的热点，是一个极佳的达成免疫抑制的方向。

机体免疫反应分为天然免疫和获得性免疫。其中，后者因为其特异性极强的识别功能和高效的反应效果一直以来被当作移植免疫的主要研究对象和干预标靶。传统免疫反应被认为是由获得性免疫系统的第一和第二刺激信号激活NF-κB，激活的NF-κB进入细胞核，启动转录，细胞合成和分泌各种炎性细胞因子，引发随后的一系列免疫反应。目前的抗排斥药物都是作用在获得性免疫系统上的。天然免疫一直被认为是机体的天然保护屏障，主要是抗击病毒细菌感染、外来生物入侵等，但最近几年大量的研究发现天然免疫系统在移植免疫、自身免疫性疾病和缺血损伤等方面发挥着极其重要的作用。天然免疫系统中又以Toll样受体(Tool-Like Receptor，TLR)发挥最主要的作用而最受关注，目前发现TLR有至少14个亚型，主要分布在APC等免疫细胞上，这些亚型除了TLR3以外，都要通过髓样分化蛋白(myeloid-differentation protein 88，MyD88)分子传递信号。大量的研究显示各种内源性和外源性的危险因子，刺激天然免疫系统的各个TLR，刺激信号经关键分子MyD88传导，最后也激活NF-κB，其后的免疫反应过程与前述的一样。

因此，简而言之，MyD88就是天然免疫的关键分子节点，阻断了MyD88就阻断了天然免疫系统的主要反应，进而产生相应的免疫抑制效果。如果能够用一种治疗药物对其进行干预和阻断，就能够阻断整个TLR途径从而达成一系列的免疫调控，可以预见这是达成免疫抑制的一条极佳的方案。

目前全世界成千上万的研究报告验证了此分子的重要性及阻断其后能达成的治疗效果，但都没有找到一种能对其进行抑制的药物。而其它的对MyD88分子的干涉途径如基因敲除等方法不能临床应用。

本发明设计人在TLR/MyD88方面所作的一系列前期研究，验证了TLR在移植免疫中起着重要作用，并通过对MyD88基因敲除小鼠的研究证实阻断MyD88分子能够诱导和维持移植免疫耐受，而在后期的相关研究中，本发明设计人通过反复筛选获得了一类MyD88拓扑抑制剂：一种类肽小分子化合物(代号ST2825)，此类小分子物质为一种卤代的七烷，由于结构上和MyD88分子的关键活化部位类似，故能够竞争性结合而抑制MyD88相应的信号传导。因此，将MyD88拓扑类肽小分子化合物ST2825应用于免疫抑制，开创了这种小分子物质作为免疫抑制剂的应用的先河，为多种免疫相关性疾病找到了一种新的药物治疗可能。

发明内容

本发明的目的在于筛选和利用MyD88拓扑类肽小分子化合物作为免疫抑制剂，利用其对天然免疫中MyD88分子的抑制作用达到对机体免疫抑制的作用，从而治疗多种免疫相关性疾病。实现本发明的具体技术方案的基础在于，本发明首先提出MyD88分子类似物作为免疫抑制剂，是利用其对天然免疫中MyD88分子的抑制作用。

本发明所述的MyD88蛋白由两个结构域组成：包括TIR(toll/IL-1 recptor domain)域和DD域(death domain)，TIR域是MyD88发生自身同源二聚化的物质基础，进而活化下游的IRAK1或IRAK4等激酶。经过对MYD88的TIR域的拓扑结构学分析后，合成的七肽修饰物经试验证明能有效的抑制MyD88转导的信号。其为一种MyD88拓扑类肽化合物，分子式PAM4-SP19-Beta8-NH2  MW＝591.0。它能特异性的结合在MyD88的TIR域，干扰MyD88的TIR域的功能，阻止MyD88形成同源二聚体，使MyD88不能活化，从而阻断MyD88通路转导，进而不能激活NF-κB，阻断了炎性反应，因而在相关的炎症及免疫疾病治疗方面有重要作用。

本发明所指的MyD88拓扑类肽小分子化合物ST2825分子结构如下：

分子式PAM4-SP19-Beta8-NH2  MW＝591.0。