[发明专利]7-（2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基）喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法，以及其在抗菌及抗结核药物方面的用途。

背景技术

喹诺酮类药物从1962年的萘啶酸(nalidixic acid，J.Med.Chem.1962，5，1063)发展到现在已经成为一类广谱、高效、低毒的抗感染化疗药物。由于它们被广泛地使用，甚至滥用，使其耐药菌迅速增加，特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的不断出现，包括临床临床泛耐药结核菌株的出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一，人们迫切需要寻找到抗菌谱更广及抗菌、抗结核活性更强，尤其是对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌及抗结核药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。

文献【Activity vs Mycobacterium tuberculosis：B.Ji et al.，Antimicrob.Ag.Chemother.42，2066(1998)】报道了莫西沙星的很强的抗结核活性，目前已经进入III期临床。

发明内容

本发明的目的是为了克服已有技术的缺陷或增加抗菌或抗结核活性，提供具有优良抗菌及抗结核活性的化合物，发明人进行了广泛的研究，设计合成了7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物，并测定了它的抗菌及抗结核活性，最终发现，7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹诺酮类化合物对广谱致病菌具有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性。

本发明的另一目的是为了提供一种7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物在制备抗菌或抗结核药物方面的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，

式中，

A₁为CH、CF、CCl、COCH₃、COCHF₂、CCH₃或N；

A₂为NH或NR”’，R”’为C₁～C₁₀烷基或C₁～C₁₀取代烷基，取代烷基中的取代基为羟基、C₁～C₅烷氧基、卤素、氨基、硝基、苯基、C₁～C₅烷基苯基或卤代苯基；

R₁为C₁～C₃烷基、FCH₂CH₂-、环丙基、苯基或卤代苯基，或者从A₁至R₁构成C-O-CH₂-CH(CH₃)-结构的桥键；

R₂为H、NH₂或CH₃；

R₃为H、R’、-COR’，-COOR’、-CONHR’、-CONR’R”、-NH-C(＝NH)NHR’、-C(＝NH)NHR’、-SO₂R’、-SO₂NHR’或-SO₂NR’R”，其中R’或R”分别独立地为H、C₁～C₆烷基、芳基、C₃～C₆的环烷基、芳基取代的C₁-C₆的烷基或C₄～C₆烯基。

本发明中的A₁优选为CH、CF、CCl、COCH₃、COCHF₂或N；进一步优选为CH、CF、COCH₃、COCHF₂或N。