[发明专利]二甲基黄青霉素在制备抗结核药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及二甲基黄青霉素(xanthocillin X dimethyl ether)在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用、以及二甲基黄青霉素在制备抗结核药物中的应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis，以下简称为“TB”)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的慢性传染性疾病，严重危害着人类生命健康。现在全球三分之一的人口已经感染了结核分枝杆菌，并且每年新增结核病病例927万例，死亡300万，成为与AIDS、疟疾并称的三大传染病。我国是全球22个结核高负担国家之一，有5.5亿人口感染了TB，患者人数高达550万，居世界第二位，每天新增结核病患者4000多例。

结核分枝杆菌的耐药成为当前结核病治疗中所面临的最严重的问题之一，单药耐药、多药耐药甚至严重耐药(极端耐药)的结核分枝杆菌不断出现和传播，使传统的抗TB药物失去了原有的疗效。在过去的三、四十年中，未能开发出真正有效的新型抗TB药物，而且，卡介苗的保护率在发达国家也已经低于50％，在中国则更低。为了应对结核病威胁，迫切需要研制新的抗TB药物。

目前，微生物药物已经成为临床药物的重要来源，许多治疗结核病的重要药物都直接或间接来自微生物，如异烟肼、链霉素、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等。因此，从微生物发酵产物中筛选新型高效的抗结核药物的先导化合物也是目前抗结核药物研发的重点。

二甲基黄青霉素(如下面的式1所示)由Takatsuki等人于1968年首次从土壤真菌Aspergillus sp.的发酵液液中分离得到，并发现其具有抗病毒活性(Takatsuki A，et al.New antiviral antibiotics，Xanthocillin X mono-and dimethylether，and methoxyxanthocillin Xdimethylether.I.J Antibiot 1968(21)：671-675；Takatsuki A，et al.New antiviral antibiotics；xanthocillin X mono-and dimethylether，and methoxyxanthocillin X dimethylether.II.J Antibiot 1968(21)：676-680)。之后，日本科学家Tsutomu等人发现二甲基黄青霉素具有较好的抗肿瘤活性并且具有较低的毒性(Kurihara H，et al.Method ofinhibiting tumor growth using Xanthocillin x dimethylether.U.S.5,210,097，May 11(1993).)。Sakai等人从海洋真菌Basipetospora sp.中分离得到二甲基黄青霉素，并发现其具有血小板生成受体激活剂的活性(Sakai R，et al.Xanthocillin as thrombopoietin mimetic smallmolecules.Bioorg Med Chem 2005(13)：6388-6395)。

式1

本发明人发现并测定了二甲基黄青霉素在体内和体外抗结核分枝杆菌的活性。本发明人首次发现该化合物在体内和体外都具有明显的抗结核分枝杆菌的活性，从而为研制抗结核分枝杆菌的药物和抗结核药物，提供了一种新的选择。

发明内容

本发明一个方面是提供二甲基黄青霉素在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。

在本发明的一个实施方案中，二甲基黄青霉素用于制备体内抗结核分枝杆菌的药物。

在本发明的一个实施方案中，二甲基黄青霉素用于制备体外抗结核分枝杆菌的药物。

在本发明的一个实施方案中，所述结核分枝杆菌为结核分枝杆菌H₃₇Rv。

本发明人采用微孔板Alamar Blue法(MABA法)和小鼠气溶胶感染急性结核病模型测定二甲基黄青霉素抗结核分枝杆菌H₃₇Rv(购自北京市结核病胸部肿瘤研究所，或购自ATCC27294)的活性，结果显示该化合物在体外和体内都具有抗结核分枝杆菌的作用。

本发明的另一个方面提供所述二甲基黄青霉素在制备抗结核药物中的应用。通过小鼠气溶胶感染急性结核病模型验证了二甲基黄青霉素对结核病的治疗作用。可以以二甲基黄青霉素为有效成份，以及药学上可接受的辅料，制备抗结核药物。

发明的有益效果

本发明人首次发现：

1)二甲基黄青霉素在体内和体外都具有明显的抗结核分枝杆菌的作用。