[发明专利]盐酸氮卓斯汀中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种中间体化合物N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，属于盐酸氮卓斯汀药物中间体合成技术领域。

背景技术

盐酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochloride)是由德国Asta-Werke A G公司和日本卫材公司研制开发口服长效抗变态反应药物，临床上使用的是盐酸盐。其化学名为(4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐，CAS No：79307-93-0，结构式为：

该产品1986年首次在德国和日本上市，由于其酞嗪N₂位上带有六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基，C₄位上有4-氯苄基，因而大大改善了原药的抗组胺药和药代动力学特征。与其他第二代抗组胺药相比，盐酸氮卓斯汀的H₁受体拮抗性有了进一步的扩大，该产品不良反应的发生率较低，对H₁受体无抗胆碱作用而继发的口干、前列腺肥大的症状。盐酸氮卓斯汀有一个重要特点就是稳定性好，可以制成片剂和喷雾剂，从而确保了生产和流通环节中的质量保证。

盐酸氮卓斯汀的合成路线主要有两条：

(1)以N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐为原料，与苯甲酰肼缩合，经硼氢化盐还原，经氯化反应制得2-(2-氯乙基)-1-甲基四氢吡咯)，与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸盐，N-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-N-苯甲酰肼盐酸盐，再经盐酸水解后与2-(4-氯苯乙酰基)苯甲酸缩合，得氮卓斯汀。氮卓斯汀用氯化氢处理，即得氮卓斯汀·盐酸盐。参见专利JP809224和EP488209。

(2)以2-(1-甲基-四氢吡咯-2-基)乙醇为原料，经氯化反应制得2-(2-氯乙基)-1-甲基四氢吡咯，与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸盐，同4-(4-氯苄基)-1-(2H)-2酞嗪酮在碱性条件下缩合加氢得氮卓斯汀，再用氯化氢处理，即得氮卓斯汀·盐酸盐参见专利JP5230056和JP6211840。

利用N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐，结构式如下式(I)可以很直接的合成盐酸氮卓斯汀，参见专利文件JP809224。

从以上文献报导这二条路线的操作简便程度和收率高低相比，前者(JP809224)明显优于后者(JP5230056)，因此N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐是盐酸氮卓斯汀合成的重要中间体。

N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐(I)的合成以价格便宜易得的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料。

为了避免在环合反应中产生副反应。专利文件DE4343409公开了一种将4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯(上式(II))与叔丁醇钾等金属有机醇类环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮，然后再用酸水解，蒸干溶剂和水，剩余母液结晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐(I)。该工艺由于4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯市场价格高，购买困难，环合收率不高，用酸水解并且蒸干水蒸馏过程对设备要求极高，并且时间长得到的产品收率极低，不利于工业化生产，且操作烦琐。上式(III)是可替换式(II)的反应中间体4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种简便、高收率的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法。

因NMP价格便宜易得，本发明的方法亦以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为起始原料，来酸解成盐，再进行双酯化，环合，成盐得目标产物N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。

本发明的技术方案如下：

一种N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料，其特征在于先将N-甲基-2-吡咯烷酮在盐酸存在下加热回流反应制得4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)，然后将4-甲氨基丁酸盐酸盐加入到甲醇和氯化亚砜的反应溶液中，进行单酯化反应制得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)。将4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反应制得双酯(c)，将双酯(c)与叔丁醇钾等金属有机醇环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮(d)，最后用盐酸异丙醇成盐，调pH至1.0～2.0结晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。

本发明的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，包括步骤如下：