[发明专利]一种联苯双酯的组合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种以联苯双酯为主要活性成分制成的自微乳化制剂及其制备方法。

技术背景

联苯双酯，英文名：biphenyl dimethyl dicarboxylate，化学名：4，4-二甲氧基-5，5，5，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，分子式为：C20H18O10，分子量为：418.3。联苯双酯是合成的五味子丙素类似物，临床上用于慢性、迁延性肝炎的治疗，属于国家基本药物。动物实验证明联苯双酯能明显降低四氯化碳和硫代乙酞胺等多种化学毒物引起的高血清谷丙转氨酶(SGPT)，同时减轻肝脏的病理损伤，而未见明显毒性作用。临床进一步证明此药降SGPT的作用很强，且在SGPT降低的同时，病人自觉症状好转，多项肝功能指标改善。联苯双酯不溶于水，微溶于甲醇、乙醇，易溶于氯仿。现有的联苯双酯口服剂型有：片剂、胶囊剂、冲剂、口服混悬液和滴丸。

联苯双酯难溶于水的性质使得目前的市售制剂体外溶出差，体内吸收少，不能获得理想的生物利用度(口服生物利用度一般低于25％)：联苯双酯滴丸中药物呈高度分散状态，体外溶出相对较高，生物利用度相对较大，但也只在30％左右。随着放置时间的延长，滴丸一般有老化问题，溶出度或生物利用度可能下降；另外，滴丸的剂型特点使其含药量较低(市售联苯双酯滴丸的规格为1.5mg/粒)，因此联苯双酯滴丸需要每次服用5-10粒，每日三次。肝炎患者需长期服药，小规格的联苯双酯滴丸相对而言服用不方便，在一定程度上也降低了患者的依从性。

中国专利CN1478465A公开了一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物以及包含该药物组合物的乳剂。CN 100998561A公开了一种联苯双酯静脉注射乳剂。乳剂为多分散体系统，也称粗分散体系统，有明显的相界面，是典型的热力学不稳定体系统，储存中易出现絮凝、聚集，分层、合并、以及相转变等现象。同时乳剂因为已加入的水相，体积变大，储存和运输也不方便。

为了解决现有联苯双酯液体药物制剂的不足，我们经过长时间的研究，开发出了一种新型联苯双酯自微乳化制剂。

发明内容：

本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种新型联苯双酯自微乳化制剂。

本发明所述制剂含有重量比为1∶1-20∶1-25∶1-25的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。

其中，所述油相选自：大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、油酸乙酯、杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鲨烯，油酸、亚油酸中的一种或几种；油相优选为油酸乙酯。

所述乳化剂选自：聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂酸钠、磷脂、甘油单酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯中的一种或几种混合；乳化剂优选为聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温80)和/或聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。

所述助乳化剂选自：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚中的一种或几种。助乳化剂优选为聚乙二醇400和乙醇，重量比为1-3∶1，优选为3∶1。

优选的本发明的制剂含有重量比为1∶1-10∶1-15∶1-15的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。

更优选的，本发明的制剂含有重量比为1∶3-7∶5-12∶5-12的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。

本发明最优选的联苯双酯自微乳化制剂含有：