[发明专利]噻托溴铵晶体

说明书

技术领域

本发明涉及(1R，2R，4S，5S，7S)-7-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩)乙酸]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.02，4]壬烷溴，通用名为噻托溴铵(Tiotropium Bromode)的新的晶型、其制备方法，可用于治疗气喘和慢性阻塞性肺病。

背景技术

噻托溴铵属长效高效抗胆碱能药物，其结构可由EP0418716A1得知，具有如下化学结构：

贝林格尔英格海姆法码两合公司的中国专利申请CN01817143公开了噻托溴铵的单水合物的晶型及其制备方法，其方法为将噻托溴铵置于水中，加热，溶液中加入活性炭，过滤去除活性炭后，溶液缓慢冷却结晶，过滤，得到噻托溴铵单水合物；晶体参数为：a＝18.0774b＝11.9711c＝9.9321θ＝102.691度、V＝2096.96

贝林格尔英格海姆法码两合公司的中国专利申请CN02812303公开了噻托溴铵的无水物的晶型及其制备方法，其方法为将噻托溴铵单水合物，在50℃以上，优选60～100℃，减压下小心的干燥而制备，得到噻托溴铵无水合物；晶体参数为：a＝10.4336(2)b＝11.3297(3)c＝17.6332(4)α＝90度、β＝105.158(2)度、λ＝90度(V＝2011.89(8))。

江苏正大天晴药业股份有限公司的中国专利申请CN200410065133公开了噻托溴铵的无水物的另一晶型及其制备方法，其方法为向无水噻托溴铵粗品中，加入三元混合溶剂A-B-C，A、B及C的体积比为30∶30∶1～5，A为酮类溶剂，B为醇类溶剂，C为水，溶剂体积为无水噻托溴铵粗品投入量的3～20倍，加热使溶解，在冷却温度为-15℃～-4℃析晶，冷却时间为24～48小时，过滤，丙酮洗，2～25℃放置8～24小时或60～30℃减压干燥。得无水噻托溴铵晶体的特征在于：其X-射线粉末衍射图以度表示的2θ在11.32、13.52、14.16、14.68、15.28、15.98、16.96、17.92、18.60、19.06、19.46、22.58、23.22、25.26、26.20、27.26、28.08、28.42、29.96、31、78、34.86处有吸收峰；以10℃/分钟的速率升温，其在差示扫描量热测定吸热转变在227℃，红外吸收图谱在3435cm-1、3187cm-1、1750cm-1、736cm-1处有吸收峰。

贝林格尔·英格海姆国际有限公司的中国专利申请CN200680013921公开了噻托溴铵的无水物另一种新的晶型，d＝5.89以及噻托溴铵的甲醇、乙醇、异丙醇、THF、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷/甲基乙基酮、1-丁醇溶剂化的结晶，公开了各晶型的X-衍射和DSC图谱并同时公开了制备各晶型的方法。其中，制备无水物的方法为：将噻托溴铵一水合物结晶的二甲基甲酰胺溶液加入到乙腈中，将所得到的混合物冷却到20℃以下的温度，并将所得结晶分离。

贝林格尔·英格海姆国际有限公司的中国专利申请CN200680014227公开了噻托溴铵的无水物晶型，其特征为以X-射线结构分析测得为正交晶系，晶胞参数为a＝11.7420(4)b＝17.7960(7)c＝19.6280(11)晶胞体积＝4101.5(3)以及噻托溴铵的1，4-二嗯烷、乙醇、甲醇、苯甲醚、正丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醇、1，2-丙二醇、吡啶、叔丁醇、四氢呋喃、四氢吡喃溶剂化的结晶，公开了各晶型的X-衍射图谱并同时公开了制备各晶型的方法。其中，制备无水物的方法为：将噻托溴铵单水合物溶于适当的溶剂，优选包含N，N-二甲基乙酰胺的溶剂混合物中，加热至约30～70℃的温度范围内，将其冷却至温度15℃以下后可产生无水结晶，将如此获得的结晶分离并干燥。

西科尔公司的中国专利申请CN200680047726公开了噻托溴铵的甲醇、乙酸、正丙醇、正丁醇、乙醇、异丙醇溶剂化新的结晶以及无定形的结晶形式，同时公开了制备这些晶型的方法。

江苏正大天晴药业股份有限公司的中国专利申请CN200610037756公开了噻托溴铵的乙醇溶剂化的新的结晶，其特征在于X-射线粉末衍射光谱在晶面距4.454处有吸收峰，以10℃/分钟的速率升温，其在差示扫描量热测定吸热转变在155±5℃和231±5℃，红外吸收图谱在1746cm-1、1200cm-1、1070cm-1、707cm-1处有吸收峰。