[发明专利]基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及氨基酸修饰的具有电荷反转功能 的壳聚糖衍生物，包括能形成两亲性聚合物的N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖，N- 辛基-N’-柠槺酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖，N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-组氨酰基壳聚糖及其制备方 法，以及水溶性的聚合物N-琥珀酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖，N-柠槺酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖， N-琥珀酰基-N’-组氨酰基壳聚糖衍生物及其制备方法。本发明还涉及两亲性聚合物形成胶束 材料对难溶性药物的增溶作用，亲水型聚合物对脂质体、纳米粒等载体的修饰作用。

背景技术

多数化疗药物或基因药物的作用靶点位于肿瘤细胞内的胞浆、细胞器或细胞核，纳米载 体的作用是将这些药物输送到细胞内部以发挥作用。纳米载体主要通过内吞的机制进入细胞， 然后进入到内涵体内。由于内涵体内呈现的弱酸性环境(pH 4.5-6)以及各种酶易使载体及药 物发生降解或破坏(Bareford LM，Swaan PW.Endocytic mechanisms for targeted drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviews 2007，59：748-758.)。阳离子纳米载体的正电荷可以与细胞膜负电荷产生静 电作用，容易被内吞进入细胞。另一方面，阳离子聚合物能结合内涵体中的质子，发挥“质子 海绵作用”(proton sponge effect)，使内涵体中的pH值不降低，从而抑制溶酶体酶的活性， 加速内涵体膨胀破裂，使阳离子载体能够从中逃逸而进入胞浆，保护进入内涵体的药物，提 高药物的靶向性。然而，阳离子纳米载体携带正电荷导致其有较大的生理毒性以及较快的血 浆清除率，很难在人体得到实际应用(Ma SF，Nishikawab M，Katsumi H，et al.Cationic charge-dependent hepatic delivery of amidated serum albumin.Journal of Controlled Release 2005，102：583-594.Fischera D，Li Y， Ahlemeyer B，et al.In vitro cytotoxicity testing of polycations：influence of polymer structure on cell viability andhemolysis.Biomaterials 2003，24：1121-1131.)。应用电荷反转策略，即载体在生理条件下带负电， 而到达肿瘤细胞外(pH 6-7)或者溶酶体(pH 4.5-6)后带正电可以降低阳离子纳米载体的 生理毒性(Xu P，Van Kirk E，Zhan Y，et al.Targeted Charge-Reversal Nanoparticles for Nuclear Drug Delivery.Angewandte Chemie International Edition 2007，46：4999 -5002)。壳聚糖是可生物降解和生物相容的天然聚合物，结构中含有2-NH₂，3-OH和6-OH， 可进行两亲性结构改造，从而在水中自发形成聚合物胶束。发明人在先期的授权专利 CN03112981.1和CN200510095442.X中公开了一类N-长链烷基-O-磺酸基壳聚糖和一类N- 长链烷基-N-季胺化壳聚糖，均可形成胶束且对难溶性药物具有增溶作用。此外，壳聚糖也是 一类阳离子聚电解质，其pKa值约为6.4。在壳聚糖中引入含有羧基的官能团可以将壳聚糖 转变成为两性离子聚合物，使其有一个特定的等电点。例如N-琥珀酰壳聚糖，具有不同琥珀 酰基取代度的N-琥珀酰壳聚糖，等电点也不相同()赵剑豪，曾戎，刘宏伟等.N-琥珀酰壳聚糖的 合成及其物理化学的性能.暨南大学学报(自然科学版)，2008，29：77-80.)。

发明内容