[发明专利]白杨素含氮衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及新的白杨素含氮衍生物及其制备方法，涉及合成所述白杨素含氮衍生物的中间体及其制备方法，并涉及所述白杨素含氮衍生物的应用。

背景技术：

白杨素(Chrysin)，化学名5，7-二羟基黄酮是从紫葳科植物木蝴蝶中提取的一种具有广泛药理作用的黄酮类化合物，如抗氧化、抗病毒、抗高血压、降血糖和抑制芳香酶活性的作用，特别是其具有肿瘤预防和治疗作用(岳东，朱建思.白杨素及其衍生物的抗肿瘤作用[J].医学理论与实践，2006，19(10)：1155-1157)。目前白杨素作为二线抗癌药物应用于临床，其抗癌作用比5-氟尿嘧啶、顺铂等弱，对某些实体瘤疗效不明显。而且在临床上因其水溶性和脂溶性较差，肠道吸收甚少和5，7位羟基在体内易被糖基化导致活性降低(Kroon PA，CliffordMN，Crozier A，et al.How should we assess the effects of exposure to dietary polyphenols invitro[J].Am J Clin Nutr，2004，80(1)：15-21)。临床试用的剂型只有乳剂，稳定性较差，静脉注射给药有明显的血管刺激性，难以达到作用部位，限制了它的临床应用。对其结构进行有效修饰，以期获得高效低毒的新型抗肿瘤侯选药物具有重要意义。

含氮杂环化合物在动植物体内起着重要的生理作用，大多数中草药的有效成分、核酸的碱基中含有此类结构；在现代药物中，含氮杂环化合物也占了相当大的比重。本研究设计在白杨素结构中引入胺基或杂环胺基，期望能在提高亲水性的同时，增强与肌体相互作用而提高抗癌活性，发现具有白杨素作用特点的抗癌新药。

发明内容：

本发明的目的在于设计在于在白杨素结构中含氮基团，合成结构新颖的白杨素含氮衍生物，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找水溶性好、活性高的白杨素含氮衍生物，创制白杨素抗癌新药。并提供易于实现的制备方法。

本发明提供白杨素含氮衍生物结构如下式III：

其中R代表C1-C20的脂肪胺基、C6-C20的芳香胺基、C1-C20含有杂环的胺基、C1-C20的醇胺基或苄胺基；n代表C2-C20的碳链。

优选地，本发明提供有式III的白杨素含氮衍生物，其中R代表C1-C20的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基；2，3，4，5，6位任选的带有一个或几个取代基的苯胺基(2，3，4，5，6位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；2，3，4，5，6位任选的带有一个或几个取代基的哌嗪基(2，3，5，6位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基；4位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基)；2，3，4，5，6位任选的带有一个或几个取代基的哌啶基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；2，3，5，6位任选的带有一个或几个取代基的吗啉基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；四氢吡咯基及2，3，4，5位任选的带有一个或几个取代基的四氢吡咯基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；咪唑基及2位任选的带有一个取代基的咪唑基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；C1-C20的醇胺基或苄胺基。

其中n代表C2-C20的碳链。

更优选地，本发明提供有式III的白杨素含氮衍生物，其中R代表C1、C2、C3、C4的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基。

其中n代表C2、C6、C20的碳链。

最优选地，本发明提供有式III的白杨素含氮衍生物，其中R代表甲胺基，丙胺基，异丙胺基，丁胺基，叔丁胺基，二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二异丙胺基，二丁胺基，环己胺基，苯胺基，邻甲苯胺基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-苄基哌嗪基，四氢吡咯基，咪唑基，2-甲基咪唑基，乙醇胺基，二乙醇胺基，苄胺基。

其中n代表C2、C6、C20的碳链。