[发明专利]3-氯-5-溴苯酚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法。

背景技术

3-氯-5-溴苯酚是一种重要的医药中间体，其可用于多种医药产品的制备。目前，尚未检索到有关3-氯-5-溴苯酚的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法，该方法包括下列步骤：

1)以2-氯-4-硝基苯胺为原料，按照下列路线通过溴代反应形成由式I表示的化合物：

2)使所述由式I表示的化合物按照下列路线通过重氮化后氢取代反应形成由式II表示的化合物：

3)使所述由式II表示的化合物按照下列路线通过氢化反应形成由式III表示的化合物：

4)使所述由式III表示的化合物按照下列路线通过重氮化后羟基取代反应生成3-氯-5-溴苯酚：

在本发明所述方法的步骤1)中，优选地，重量比为60～80∶150～250∶50～100的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在10℃至40℃的温度下进行30分钟～3小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。

更优选地，重量比为65～75∶190～220∶60～80的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在20℃至30℃的温度下进行1小时至3小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。

最优选地，重量比为69∶210∶70的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在室温下进行2小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。

在该步骤中，所述溴是指液溴。

在本发明中，所述术语“室温”是本领域技术人员所熟知的，其通常是指25℃左右。

在本发明所述方法的步骤2)中，优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为50～95∶60～150∶300～500∶30～90，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在50℃至80℃的温度下反应10分钟至1小时，然后加入亚硝酸钠并在50℃至80℃的温度下进行反应1小时至5小时，从而形成由式II表示的化合物。

优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为85～95∶100～120∶400～500∶50～60，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在60℃至80℃的温度下反应20分钟至1小时，然后加入亚硝酸钠并在60℃至80℃的温度下进行反应2小时至4小时，从而形成由式II表示的化合物。

最优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为90∶110∶450∶55，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在70℃的温度下进行反应30分钟后，然后加入亚硝酸钠并在70℃的温度下进行反应3小时。

在该步骤反应中，原料中的伯胺和硫酸、亚硝酸钠反应生成重氮盐，所述重氮盐然后被乙醇还原，从而形成氢取代的产物。

在本文中，术语“乙醇”是指无水乙醇。

在本发明所述方法的步骤3)中，优选地，重量比为50～100∶400～600∶5～10的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在1.5atm至6atm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。

更优选地，重量比为50～70∶450～550∶6～8的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在2atm至4atm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。

最优选地，重量比为64∶500∶7的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在3atm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。

在该步骤反应中，使用的还原催化剂镍可以为活性镍。

在本发明所述方法的步骤4)中，优选地，所述由式III表示的化合物先形成重氮盐，然后所述重氮盐在硫酸钠存在下水解以形成3-氯-5-溴苯酚。在该步骤反应中，利用重氮盐的水解反应来进行羟基取代，其中水提供质子。在研究过程中，发明人惊奇地发现，与不加入硫酸钠的情况相比，在水解过程中加入硫酸钠可以明显提高产物的收率。

更优选地，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的重量比为40～100∶180～250∶15～30∶80～120∶50～90∶120～160，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠先在0℃至10℃的温度下进行反应10分钟至1小时以形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应10分钟至3小时以形成3-氯-5-溴苯酚。