[发明专利]一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途，所述的青藤碱衍生物包 括氧化衍生物、青藤碱C-10取代衍生物。通过对青藤碱及其类似物的氧化，氧 化去芳香化、共轭加成芳构化引入C-10取代基等方法，得到青藤碱衍生物。本 发明还涉及这些青藤碱衍生物在抗炎、免疫抑制活性方面的性质和用途。

背景技术

青风藤是一常见中药，″青风藤″名称始见于宋，《图经本草》和《本草纲目》 都有较详细记载。有祛风湿通经络，止痛功能。用于风湿性及类风湿性关节炎、 四肢疼痛麻木及损伤疮肿等症。主要分布于陕西、河南、湖北、江苏、安徽、浙 江、江西、福建等省。青风藤茎胶及根含青藤碱(sinomenine)、青风藤碱 (sinoacutine)、双青藤碱(disinomenine)、乙基青藤碱(ethylsinomenine，即异 青藤碱isosinomenine)、四氢表小檗碱sinactine)、尖防己碱(acutumine)、N-去 甲尖防己碱(acutumidine)、土藤碱(tuduranine)、木兰碱(magnoflorine)，另含 微量的光千金藤碱(stepherine)、白兰花碱(michelalbine)、dl-紫丁香树脂酚 (dl-syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。

青藤碱1

青藤碱(sinomenine，1)是从青风藤(Sinomenium acutum)中分离得到的异喹啉 类生物碱，化学名称为，(9a，13a，14a)-7，8-二脱氢-4-羟基-3，7-二甲氧基-17- 甲基-吗啡喃-6-酮，分子式为C₁₉H₂₃NO₄，分子量为329.38，[α]₂₀^D＝-71°，(c＝2.1， 乙醇)。青藤碱结构与吗啡类似，由氢菲核及乙胺桥组成，含有四个环，三个手 性中心，化合物的编号如图所示。

青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等多种药理活性，临 床用于治疗类风湿性关节炎、心律失常等疾病。治疗类风湿性关节炎是青藤碱疗 效最确切的临床应用。目前，已有正青风痛宁片、青藤碱缓释片、盐酸青藤碱注 射剂、毛青藤碱片等制剂应用于临床，主要的给药途径有口服、肌肉注射、穴位 注射、离子导入等。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是一种以关节滑膜炎 为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨 和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍 停留于对炎症及后遗症的治疗。目前，用于治疗类类风湿性关节炎的药物主要有 以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药物，皮质激素类药物，疾病调节剂如金制剂(金 诺芬)、青霉胺、氯喹、左旋咪唑、免疫抑制剂(如氨甲蝶呤(MTX)，中药 雷公藤、昆明山海棠、青藤碱等。而青藤碱相对其它药物在结构上有其独特性， 相对目前非甾体抗炎药物的研究已经比较成熟，青藤碱的研究还远远不够深入， 对其开展研究具有独特的价值。

青藤碱单体制剂应用于临床存在的主要缺陷有：青藤碱本身生物半衰期较 短，药剂量偏大，且临床治疗一般需长期口服；青藤碱具有很强的释放组胺作用， 容易引起皮疹，同时临床上还伴有胃肠道不良反应等副作用；还有就是青藤碱本 身对光、热不够稳定，易分解。

因而围绕如何提高药物疗效、降低毒副作用，改变青藤碱原料的刺激性和不 稳定性，人们对其剂型开展了广泛的研究，有较多的报道。通过采用适宜的剂型 如缓释、控释、凝胶、喷雾剂等新剂型，在某种程度上确实提高青藤碱的临床疗 效，降低不良反应，取得了一定的成果。但要从根本上解决青藤碱的上述缺点， 仅仅通过剂型的改良很难完成，需要对青藤碱的结构进行修饰和改造，开展药物 化学方面的研究与优化，以获得高效、低毒的新一代青藤碱衍生物。