[发明专利]5-氯-2-羟基-3-(4-取代-1H-1,2,3-三唑)苯甲酸类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及5-氯-2-羟基-3-(4-取代-1H-1，2，3-三唑)苯甲酸类化合物、其制备方法及其在抗HIV-1药物上的应用。

背景技术

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种传染性疾病，它是人类历史上危害最深广、灾难最严重的传染病之一。对艾滋病致病机制的研究可以发现，HIV在其复制过程中，先后有三种酶，即逆转录酶，整合酶和蛋白酶的参与。自1987年FDA批准齐多夫定(AZT)用于临床以来，到2005年为止FDA一共批准了27种治疗艾滋病的新药上市。主要分为核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。

遗憾的是现在临床上使用的药物和治疗的手段(高效抗逆转录病毒疗法(HAART))只能抑制HIV的复制而不能彻底地根除，因而感染者必须终生服药。由于毒副作用以及抗药性的产生，常常使治疗失败。此外，组合治疗使用的药物价格非常昂贵，限制了它们在不发达国家的应用。由于存在上述问题，迫切需要新的抗艾滋病药物的出现。HIV整合酶是逆转录病毒复制过程中必不可少的一种酶，更重要的是人体内并没有发现相同功能的酶类似物存在，因此如果有一种药物能够选择性地抑制HIV整合酶，将不会破坏健康细胞，从而降低了毒性。因此，HIV整合酶是抗艾滋病药物设计的理想靶点。

经过近二十年的研究，已经发现很多化合物具有不同程度的HIV整合酶抑制活性，包括羟基化芳香族化合物、核苷酸类、芳基二酮酸类及其他抑制剂。美国默克公司开发的Raltegravir(商品名Isentress)为首个FDA批准上市的针对HIV-1整合酶的抗逆转录病毒药物，它通过抑制病毒复制所需的HIV-1整合酶减缓HIV-1感染的发生(Clinical Therapeutics，2008，30，1747-1765)。

D’Angelo等人(J.Med.Chem.，1998，41，2843-2857)报道了苯乙烯喹啉类化合物可以作为HIV-1整合酶抑制剂。王存新等人(Acta Pharmacologica Sinica2004，25，950-958)报道了苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂的构效关系。我们也报道了1，2，3-三唑取代的喹喏酮羧酸衍生物(Chin.J.Chem.，2009，27，953-962)、吡啶酮羧酸衍生物(Molecules，14，868-883)以及苯乙烯基磺酰胺衍生物(有机化学，2009，29，1105-1114)作为HIV-1整合酶抑制剂的例子。苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂的典型结构为8-羟基喹啉酸母体与多羟基苯环通过烯烃连接。通过该类化合物的构效关系的分析优化，在生物等排合理药物设计的基础上，设计合成了5-氯-2-羟基-3-(4-取代-1H-1，2，3-三唑)苯甲酸类化合物作为HIV-1整合酶抑制剂，目前国内外尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-氯-2-羟基-3-(4-取代-1H-1，2，3-三唑)苯甲酸类化合物、其制备方法及其在抗HIV-1药物上的应用。该类化合物是基于对HIV-1整合酶抑制活性而特别地显示出抗HIV-1作用。

本发明提供了式(I)表示的5-氯-2-羟基-3-(4-取代-1H-1，2，3-三唑)苯甲酸类化合物：

其中，R表示-Ph、-CH₂OH、-CH₂Br、-CH₂XR¹、-CH₂XCH₂R²或-CH₂N(CH₂R³)₂，优选R表示-Ph、-CH₂XCH₂R²或-CH₂N(CH₂R³)₂，X为NH或O；

R¹表示：

其中，R⁴表示-H、-t-Bu、-NO₂、-Br、-Cl、-F、-CH₃、-OH、-OCH₃、-Ph或-OCH₂CCH，R⁴可以在邻位、间位或对位；

R²或R³表示：