[发明专利]一类白杨素和取代水杨酸酯复合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型白杨素和取代水杨酸酯复合物(又名：2-[2-(5-羟基-2- 苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]取代安息香酸酯)及其制备方法及其用途。

背景技术

水杨酸类药物(Salicylates)作为一种抗炎药，其应用可追溯到远古的亚西利 亚帝国文化时代，亚述人用柳树叶浸出液治疗血管肌肉疼痛的疾病。水杨酸盐是 最早(1875年)治疗风湿和痛风的药物。鉴于水杨酸盐的胃肠道刺激性和不适的 口感，1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼(Hoffman)成功合成了阿司匹林—— 乙酰水杨酸(acetosalicylic acid，ASA)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成 为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗 炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它 能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集。临床上用于预防心脑血管疾病的 发作。但长期大量用药(如治疗风湿热)，尤其是当药物血浓度＞200μg/mL时则较 易出现副作用。血浓度愈高，副作用愈明显，较常见的有恶心、呕吐、上腹部不 适或疼痛等胃肠道反应。在免疫系统中，T细胞有着十分重要的作用，其功能的 正常发挥是获得性细胞免疫的核心环节，而T细胞功能的失调则会导致一系列自 身免疫性疾病，许多研究表明，在肝炎，多发性硬化症和类风湿关节炎等炎症性 疾病的病理过程中均有过度活化的T细胞的参与，因而，发现和研究能影响T细 胞活化或者对活化的T细胞的功能具有调节作用的化合物或药物，对免疫性疾病 的治疗有着重要的意义。

黄酮类天然产物小分子具有活性好，低毒，分子量不高，脂溶性好等一系列 作为药物的优点，白杨素(Chrysin，又叫5，7-二羟基黄酮)是一种广泛存在于多 种植物中的黄酮类化合物，具有多种药理作用，如抗病毒、抗氧化、抗肿瘤等。研 究表明，白杨素能抑制多种炎症介质和细胞因子的产生，具有抗炎和抗过敏效应， 提示白杨素有一定的免疫抑制作用。水杨酸酯类化合物具有明显的抗炎活性，同 时在很大程度上减小胃溃疡等副作用(J.Hannah，W.V.Ruyle，H.Jones，A.R. Matzuk，K.W.Kelly，B.E.Witzel，W.J.Holtz，R.A.Houser，T.Y.Shen，and L.H. Sarett.J.Med.Chem.，1978，21(11)，1093-1100.K.D.Rainsford and M.W. Whitehouse，Agents and Actions.1980，10(5)，451-456.)。鉴于以上研究，我们通过 在各种取代的水杨酸酯分子羟基位置引入天然产物小分子白杨素，合成出一系列 白杨素和取代水杨酸酯复合物，提高水杨酸的脂溶性，而且白杨素的低毒性和高 活性的特点使此系列新型化合物可能具有非常低的毒性和很好的抗炎活性，为发 现高效低毒的抗炎药物打下基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的白杨素和取代水杨酸酯复合物及其制备 方法与用途。

本发明的技术方案如下：

一类白杨素和取代水杨酸酯复合物，它有如下通式：

式中：R₁＝CH₃或CH₂CH₃；R₂＝H、OCH₃；R₃＝H、Cl、Br或CH₃；R₄＝H、 F、Cl、Br、OH、或CH₃。

一种制备上述白杨素和取代水杨酸酯复合物的方法，它包括如下步骤：

步骤1.在无水丙酮中依次加入白杨素和无水碳酸钾，然后逐滴加入溴乙酸 乙酯，60℃下加热回流12h。其中白杨素与碳酸钾的物质的量之比为1∶2，白杨 素与溴乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1.5。待反应物白杨素完全反应后，停止加 热。完全冷却后，真空抽虑，弃掉固体后得到滤液，先用水洗一遍后再用氢氧化 钠溶液洗涤，最后再用水洗一遍，待干燥后得到淡黄色固体；