[发明专利]含阿魏酸钠的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种含阿魏酸钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物为阿魏酸钠冻干粉针剂(注射用阿魏酸钠)。

背景技术

阿魏酸钠Sodium Ferulate，别名当归素，化学名称为：3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物，其结构式为：分子式：C₁₀H₉NaO₄·2H₂O，分子量：252.20，阿魏酸钠为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征，亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤；影响补体，增强免疫机能，并有一定的镇痛、解痉作用。阿魏酸钠临床上用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛。

目前，临床应用的阿魏酸钠制剂有普通片剂，注射液、冻干粉等。普通片剂生物利用度低，阿魏酸钠由于含有酚羟基，易被氧化，不但使有效成分降低，而且色泽变化，其中碱、光照、温度均对其稳定性影响很大，注射液(包括输液和水针)在储藏过程中常色泽变黄。由于上述原因，现有文献公开的液体注射制剂一般都通过如入抗氧化剂以提高稳定性，如有加入甲硫氨酸的(“阿魏酸钠氯化钠注射液制剂处方及工艺研究”《安徽医药》，第11卷第11期，2007年)；PN1768734A公开的输液加入了依地酸钙钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或甲硫氨酸；CN1543939A公开的输液加入了甘氨酸、L-半胱氨酸、N-乙酰本胱氨酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸，并证实亚硫酸烟类抗氧化化剂可能会与阿魏酸钠相互作用而产生其他杂质峰；上述制剂都没有对制剂的长期稳定性进行考察，而由于阿魏酸钠在液体状态下易水解，文献表明即便在液体制剂中加入抗氧化剂和稳定剂，其稳定性依然不理想，加速试验中pH值、含量及有关物质均有不同程度的改变(“阿魏酸钠注射液的稳定性研究”《药学进展》，2004年02期)，阿魏酸钠注射液的稳定性受pH值影响，且在光照及高温下不稳定。我们的研究也证实了这一点。正是基于液体剂型本身的缺陷，现有技术有将其制备成阿魏酸钠冻干粉针剂或无菌粉针剂的，如CN1561981A，该方法制备中没有加抗氧化成分，其对稳定性的提高依然有限；CN1830427A公开了一种冻干粉针剂，其通过超滤特定的生产工艺来提高制剂稳定性，加速稳定性表明制剂稳定性得到了提高，对生产工艺要求高；尽管现有技术将阿魏酸钠制备成冻干制剂稳定性已经有了提高，但与临床使用的要求还有差距。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，特别是现有冻干制剂的不足，本发明提供了一种稳定性显著提高的阿魏酸钠冻干粉针制剂。采用本发明的组成制备成的阿魏酸钠冻干制剂进一步改善了制剂的稳定性。

本发明研究人员在对阿魏酸钠冻干粉针制剂的研究过程中发现，采用本发明的处方制备的冻干粉针制剂长期稳定性具有预料不到的提高，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明的目的是提供一种含阿魏酸钠的药物组合物，所述组合物的剂型为冻干粉针剂，组合物由下列组份制成：

阿魏酸钠        100-300g，

甘露醇          300-600g，

依地酸钙钠        0.01-0.05g，

注射用水          加至2000-4000ml。

其优选的技术方案1)为：

阿魏酸钠          100g，

甘露醇            300g，

依地酸钙钠        0.02g，

注射用水          加至2000ml。

技术方案2)为：

阿魏酸钠          150g，

甘露醇            300g，

依地酸钙钠        0.02g，

注射用水          加至2000ml。

技术方案3)为：

阿魏酸钠          300g，

甘露醇            600g，

依地酸钙钠        0.04g，

注射用水          加至4000ml。

上述技术方案最后都制成1000支。

其冻干粉针剂的制备工艺为：