[发明专利]以氨基酸为稳定剂的多西他赛聚合物胶束药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统及其制备。

背景技术：

聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，是有两亲性嵌段聚合物组成，临界胶束浓度(CMC)低(＜100g/ml)，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。载药聚合物胶束往往选择生物降解性两亲高分子为材料，这类两亲性聚合物可以是二嵌段物A-B型或三嵌段物A-B-A、B-A-B型，其结构见见参考文献Torchilin，V.P.，Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems.JControlRelease，2001.73(2-3)：p.137-72.嵌段共聚物具有临界胶束浓度(CMC)较低、载药量较高的特点，其中亲水部分(壳)往往是聚乙二醇、聚维酮等，亲脂部分往往是聚酯，如氧丙烯、乳酸、L-赖氨酸、天冬氨酸、β-苯甲酞L-天冬氨酸酯、γ-苄基-L-谷氨酸酯、己内酮、精胺的聚合物。

许多药物为疏水性药物，其成药性需要增加其溶解度得以解决。以表面活性剂胶束增溶而增加药物溶解度的办法为常见的手段，在抗癌药物的制剂中常见，如聚山梨酯80用于多西他赛和聚氧乙烯蓖麻油用于紫杉醇等。然而，该类增溶办法存在诸多不足，包括(1)高过敏发生率，大多数表面活性剂具有一定的过敏性，聚山梨酯80中的油酸和聚氧乙烯蓖麻油中的蓖麻油均具有一定的过敏性，患者在使用含表面活性剂的制剂前往往需要进行脱敏处理，例如现在紫杉醇和多西他赛的市售制剂；(2)药物在肿瘤特异分布程度低，因而，对正常组织的毒性较大，最大耐受量(MTD)较低，导致化疗时不能在肿瘤部位分布足够的药物，使肿瘤耐药；(3)市售制剂不稳定，在复配注射液时，操作复杂，易产生沉淀。

与常用的表面活性剂增溶剂、助溶剂(如环糊精类)和潜溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高，无明显过敏性、溶血性和刺激性。更重要的是，聚合物胶束具有较大的高通透性和高滞留性(enhanced permeation andretention，EPR)，可以实现对肿瘤组织和炎症组织的被动靶向，即(1)聚合物胶束中亲水的壳部分具有较高的亲水性，特别是当亲水部分为高比例的聚乙二醇时(例如我们申请的专利CN03105348，CN200610145383中的聚合物PEG均超过10％，一般为40％)，可以躲避网状内皮系统RES和单核巨嗤细胞系统MPS的清除，赋予聚合物胶束的长循环性能；(2)聚合物胶束具有粒径小的特点，我们申请的专利CN03105348，CN200610145383中的聚合物胶束粒径约20nm，低粒径(一般小于100nm)可以增强聚合物胶束对血管渗透供应癌症的脉管系统并导致物质更容易滞留肿瘤，即EPR效应较强。聚合物胶束的安全性和肿瘤被动靶向性，使其成为一种新型靶向给药系统，对抗肿瘤药和治疗炎症等具有较大的前景。目前，注射用紫杉醇聚合物胶束已经进入临床研究，在韩国已经上市。载药聚合物胶束的制备方法一般有物理包埋法、化学结合法、静电作用法、凝胶复溶法、乳化-溶剂蒸发法，聚合物胶束分散于水溶液后经冷冻干燥得到聚合物胶束冻干品，也可以通过一定的吸收剂吸收、固化后使用。聚合物胶束通常用于注射给药，应进行过滤灭菌或热压灭菌，以保证制剂的无菌符合要求。