[发明专利]甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物的用途

说明书

本申请是中国专利申请03820174.7的分案申请，所述原申请的国际申请日是2003年8月22日，发明名称为“药用组合物”。

技术领域

本发明涉及甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备局部用药物中的用途，具体涉及甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周的阶段性回肠炎的局部用药物中的用途。除非上下文中指明，下文中的术语“甲硝哒唑”包括其药学上可接受的衍生物。

背景技术

甲硝哒唑(或“甲硝羟乙唑”)是一种合成的、抗细菌和抗原生动物的抗生素，分子式为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。该抗生素已经以其口服剂型或静脉注射剂型使用多年，用来治疗结肠、直肠、肛管和肛周区的炎性病症。口服甲硝哒唑传统上用于治疗炎性肠病(包括阶段性回肠炎(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎)、直肠结肠炎或放射性直肠炎。另外，其口服剂型还用于治疗肛周区或肛管的炎性病症，如肛裂、瘘、脓肿、溃疡或术后伤。甲硝哒唑还以静脉注射剂型使用，治疗由几种结肠和直肠炎性病症所致的系统性脓毒病。

甲硝哒唑不仅具有抗细菌的特性，还具有抗炎特性，这一点不太为人所知。该药物由于其抗炎特性用于多种皮肤病的治疗。

口服剂型和静脉注射剂型的甲硝哒唑经常伴随许多严重的副作用。这些副作用包括胃肠道(GI)症状，如眩晕、呕吐、口中有金属味或口腔炎症。可发生严重的神经副作用，通常表现为四肢麻木或刺痛。这些神经副作用可以导致衰弱，经常是不可逆的，致使必须停用甲硝哒唑。还常见严重的血液、心血管或肾脏并发症，能够威胁生命。另外，口服或静脉注射甲硝哒唑的治疗导致机会性微生物如念珠菌的过度生长。而且，口服的甲硝哒唑以有害的方式和其他药物如口服的抗凝血剂(如华法林钠)相互作用，从而导致潜在的致命性出血。

局部用甲硝哒唑以前用于多种皮肤病(如红斑痤疮)，或作为局部的阴道用制剂用来治疗阴道感染(如滴虫病)。这些制剂包含在含有醇的介质中，其用在肛周区域或肛管中时会导致刺痛和灼烧感。就本发明人所知，尚没有公开将甲硝哒唑直接应用到直肠或远端结肠中(例如栓剂、泡沫或灌肠剂)来治疗炎症，也不能在商业上获得这种甲硝哒唑制剂。

因此，本发明优选实施方案的一个目的是施用甲硝哒唑以治疗远端胃肠道的某些病症，同时避免不必要的副作用。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种局部用组合物，其包括在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少为约5wt％的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。甲硝哒唑的浓度优选在约5wt％-约50wt％之间，更优选在约5wt％-约15wt％之间，最优选约为10wt％。所述的浓度基于组合物的总重量。

赋形剂优选为有机赋形剂，通常包括至少一种烃化合物。优选的是，所述的赋形剂包括至少两种半固态饱和烃化合物的混合物。适当赋形剂的一个例子是白凡士林(USP)，还称作白软石蜡(BP)。其他合适的赋形剂包括氧化锌、Vaseline^TM、Aquaphor(矿物油、凡士林、白蜡和羊毛脂的组合)、羊毛脂或基于凡士林的载体。

所述的组合物可以基本由甲硝哒唑和赋形剂组成。但是，也可以往组合物中加入治疗量的至少一种其他药剂，以增强其效果。可以加入的其他药剂包括类固醇，如氢化可的松或其药学上可接受的衍生物；镇痛药，优选为酰胺或酯，如丙吗卡因或苯佐卡因；抗微生物药(抗菌或抗病毒)，如环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、红霉素、四环素、氯洁霉素或强力霉素；促进皮肤完整性或抑制皮肤损伤的物质，如维生素E、芦荟、氧化锌或其他隔离膏；抗炎药，如非甾体类抗炎药，选自氨基水杨酸、布洛芬、舒林酸、吡罗昔康或双氟尼酸；和止泻药，如铋盐。其他或补充的抗生素或抗病毒药物会增加甲硝哒唑的抗菌活性谱(革兰氏阳性、革兰氏阴性需氧菌或厌氧菌，抗病毒)。