[发明专利]一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物

说明书

本申请为发明申请《一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物》 (申请号为200710041323.5，申请日为2007年5月28日)的分案申请。

技术领域

本发明属制剂领域，具体涉及一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组 合物，含有阿立哌唑I型晶1-50mg和药物上可接受的药用辅料，其特征在 于：阿立哌唑I型晶的平均粒径不超过50um。本发明组合物的阿立哌唑溶出 度得到明显提高，可提高阿立哌唑的生物利用度和疗效。

背景技术

阿立哌唑，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药，已在全球 上市。其化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3， 4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-2 (1H)-喹诺酮。

阿立哌唑是一种难溶药物，将其做成口服制剂如片剂或其它包括快速熔 化配方的固体制剂时，其粒径大小对其活性生物利用度有较大的影响，已有 文献报道将阿立哌唑的晶型做成微米级，如中国申请专利CN02801754公开 了A型晶和B型晶的粒径，平均粒径为50、40、35、25、20um，中国申请 专利CN200480031386.7公开了一种含有阿立哌唑单水合物的组合物，其平 均粒径为25-100um，用于注射剂，中国专利CN200480030814公开了一种 制备阿立哌唑晶型微粒的制备方法，该方法获得的阿立哌唑晶型的平均粒径 为1-25um，可用于做口服制剂、注射剂等组合物，冻干制剂的平均粒径为 2.5um。中国申请专利CN200480041610公开了一种II型晶(X衍射与大冢 公司的II型不同)的粒径为小于300um，WO200735348公开了一种纳米级 阿立哌唑组合物，其粒径在2um以下。WO200697344(荷兰)公开了一种 含有阿立哌唑II型晶1-5mg的药物组合物，其中II型晶粒径分布为50um 或更小占90％。

但在日韩分析化学年会上公开的阿立哌唑I型晶的细微颗粒(微米级) 还没有文献报道，经本发明研究发现，按CN02801754公开的方法制备的I 型晶片的体外溶出度45分钟低于70％，其生物利用度比较低，因此，有必 要制成粒径在100um以下的制剂，以提高其生物利用度，本发明因此而完成。

发明内容

本发明提供了一种高生物利用度的口服药物组合物，含有阿立哌唑I 型晶1-50mg和药学上可接受的辅料，其特征在于阿立哌唑I型晶的平均粒 径不超过50um，优选不超过35um。

本发明的所述的组合物，其特征在于阿立哌唑I型晶的粒径分布90％ 不大于50um。

上述所说的口服药物组合物，所说的药用辅料选自下列中的一种或多 种：稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所说的稀释剂选自下列物质中一种 或多种：乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇，当组合物是片剂时，优选乳糖 和微晶纤维素，其在片剂中的用量占组合物重量的80～95％；所说的崩解剂 选自下列物质中一种或多种：羧甲淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素， 其用量占组合物重量的1～15％；所说的粘合剂为羟丙甲纤维素，聚维酮和淀 粉浆，适量；所说的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、胶态二 氧化硅或它们的混合物，其用量占组合物重量的0.1～5％。

还可加入矫味剂，如选择甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜等人工或天然甜 味剂。

本发明所说的口服药物组合物，其制剂形式为片剂、胶囊或口服液，优 选片剂或胶囊。

本发明的组合物，尤其是片剂和胶囊，溶出度高、含量均一稳定、生物 利用度高。

本发明的组合物中的阿立哌唑I型晶，其粉末X-衍射图谱(cuKα源， )2θ在以下值左右有特征峰：11.1，14.4，16.6，19.5，20.4和 22.1，见图1；其差示热量扫描约在140.2℃处有吸热峰(升温速率：10℃/min)。

本发明的口服药物组合物可按下列方法制备：

按中国申请专利CN03135380.8描述的制备方法制得阿立哌唑粗品，将 该粗品以乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂高速搅拌状态下，加 低温水重结晶阿立哌唑，过滤，干燥、获得平均粒径小于或等于50um阿立 哌唑I型晶；将该I型晶与药用辅料混合，装囊，制成胶囊剂，或将该I型 晶与药用辅料混合制粒制成颗粒，经压片得到片剂。