[发明专利]包含辛伐他汀和烟酸的双单元制剂

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种包含辛伐他汀和烟酸的双单元制剂。

背景技术

辛伐他汀(simvastatin)，化学名为{1S-[1a，3a，7β，8β(2S*，4S*)8a β]}-1，2，3，7，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧合-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯。辛伐他汀为3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为降血脂药。辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由极低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通过与LDL受体结合代谢。辛伐他汀降低LDL作用的机制在于降低VLDL胆固醇浓度和LDL受体的诱导作用，从而导致LDL-C的产生减少和/或分解代谢增加。载脂蛋白B(ApoB)在辛伐他汀治疗期间也有下降。因为每个LDL微粒包含一分子ApoB，而且在主要以LDL-C升高的病人(不伴随VLDL升高)体内仅发现很少的ApoB，均提示辛伐他汀不仅通过降低LDL而降低胆固醇，而且减少外周的LDL微粒的浓度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG)，并升高HDL-C。

烟酸(Niacin Nicitinic Acid)，又称尼古丁酸、3-吡啶羧酸，化学式为C₆H₅NO₂。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。烟酸能够提高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低总血清胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平，在临床上广泛用于治疗高血脂症。

烟酸普通制剂通常需要每天给药三次，每次50-200mg。而这种给药法在产生有益作用的同时，常常导致因服用烟酸而发生皮肤潮红的症状。在临床上，为避免或减少由烟酸治疗产生的皮肤潮红。潮红由烟酸诱导的血管舒张的术语。潮红可能发展成可见的、不舒服的发热或潮红的感觉。美国专利4956252、5023245、5126145中都提及避免或降低皮肤潮红的某些物质和/或制剂，但所述有害的副作用仍存在在广泛使用的烟酸产品中。在临床，常常同时服用其他药物以有效避免或减少烟酸所导致的皮肤潮红症状；如瓜尔胶、矿物盐、无机镁盐和非甾体类抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林。已知这些药物可避免或减少烟酸所致的皮肤潮红的副作用，但如公知的，同时服用多种药物对患者产生预期之外的不良作用。是FDA批准并上市的烟酸缓释制剂，能够避免或减轻由烟酸所致的皮肤潮红。但在市售的制剂中，所使用的溶胀剂在质量上是高度可变的，因此需要生产商专门批量生产，以满足内在的要求。因此，需要开发新的缓释制剂，可以采用来源更广泛的赋形剂来制备，以更好地降低成本、简化制备工艺。

在现有技术中，公开多份烟酸缓/控释制剂。在申请号为CN200510043251.9的中国专利申请中，公开了一种烟酸控释片及其制备方法，所述控释片由片芯和控释膜组成，控释膜包括膜衣材料、致孔剂和增塑剂。所述膜衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯中的一种或几种。致孔剂为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类中的一种或几种。增塑剂为苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一种或几种。在申请号为CN200580017017.7的中国专利申请中，公开一种用于口服的烟酸缓释组合物，包含烟酸、由亲水性聚合物和疏水性聚合物组成的用于缓释的载体、和药学上可接受的添加剂，所述亲水性聚合物是聚环氧乙烷和天然胶，所述组合物能够维持烟酸的恒定释放速率。在申请号为CN20078001354.6的中国专利申请中，公开了一种能够直接压片的烟酸缓释骨架制剂，包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶和异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物以及这些延迟释放剂的混合物。在申请号为CN200810097495.9的中国专利申请中，公开一种烟酸控释制剂，包含烟酸、羟丙基甲基纤维素和羧基乙烯基聚合物。其技术效果在于这种控释制剂直到全部释出烟酸，也能够维持它的基本形状，并且在所需要的时间期限内，维持它的释出模式而没有起伏现象。