[发明专利]一种不含稳定剂的氟伐他汀制剂

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其具体制剂形式为片剂或胶囊。本发明还涉及其制备方法。

背景技术

他汀类药物，即HMG-CoA还原酶抑制剂，目前应用的包括洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。氟伐他汀具有口感好，吸湿性高，在酸性介质中溶解度低，对热、潮湿、光照稳定性低，在酸性含水介质中不稳定等特点。在制备氟伐他汀制剂时，需要避免氟伐他汀直接接触空气，例如通过使用薄膜包衣来避免，而且还需要采取稳定措施以提高制剂的稳定性。一般用碱性介质将氟伐他汀制成适宜的制剂，使氟伐他汀水溶液或分散体的pH值至少为8。在现有技术中公知的是，他汀类药物在pH小于8时极易降解，因此现有技术中的药物组合物还包含碱化稳定剂以保持pH并避免HMG-CoA还原酶抑制剂的降解。例如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，由于他汀类药物在潮湿和光照条件下不稳定，因此通常制造低含水量的制剂。

在美国专利申请10/100656号和美国专利6242003中，报道到氟伐他汀钠的控释片剂制剂。据报道，所公开的片剂每天给药一次，产生超过12小时的有效的血浆药物浓度。美国专利申请公开2002/0169145A1号报道了包含HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的商品制剂的剂型，所述剂型含有羟丙甲纤维素和非离子型亲性聚合物以防止过早释放大量活性成分。据报导所述非离子型亲水性聚合物选自羟乙基纤维素(分子量约90000至1300000)、羟丙基纤维素(分子量约370000至1500000)和聚环氧烷(分子量约100000至500000)。美国专利6242003报道了应用具有确定的颗粒粒度的羟丙甲纤维素和氟伐他汀，得到颜色稳定的延释制剂。美国专利5356896、6531507和6558659和美国专利申请公开2003/0109584A1公开了多种用于使对酸敏感的他汀类化合物稳定的方法。美国专利5356896公开了稳定的药物组合物，所述组合物包含能够给予所述化合物的水溶液或分散体至少为8的pH值的碱化稳定介质。美国专利6531507公开了用于稳定他汀类药物的替代方法，即通过将对酸敏感的活性成分与缓冲剂或碱化物质共结晶或共沉淀，以保持他汀类活性成分的稳定。

WO2004/071402公开了一种包含一种以上对pH敏感的活性成分和一种以上药用赋形剂，其中含水量小于约3.5％，并且不含稳定剂或缓冲剂或其组合。

中国专利申请CN200510080626.9、CN01807914.8、CN93100650.3、CN200480017403.1、CN200780014499.X公开了氟伐他汀的制剂。

发明内容

本发明目的是提供一种不含稳定剂的氟伐他汀制剂。

本发明的另一目的是提供所述不含稳定剂的氟伐他汀制剂。

本发明中所述稳定剂指常规添加在他汀类药物制剂中用以提升pH值的碱化剂，例如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。其用量一般为药物组合物的5％-60％，以获得理想的碱性环境。

本发明不含稳定剂的氟伐他汀制剂通过以下技术方案实现：

氟伐他汀通过分散于一定的高分子载体达到稳定化目的。适用于本发明的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，可单独或联合使用。优先选用以下几类：聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。

聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，常用有PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000中一种或几种之组合，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。

聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinylpyrrolidone；Povidone；Plasdone；Kollidone；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPk15、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90等。

水溶性的纤维素类衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可与聚氧乙烯聚氧丙烯二醇配合作为载体材料。