[发明专利]含有高度分散的非诺贝特的固体制剂

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种含有高度分散的非诺贝特的固体制剂，例如片剂或胶囊，本发明还涉及所述含有高度分散的非诺贝特的固体制剂的制备方法。

背景技术

非诺贝特(Fenofibrate)，化学名称为2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯，是一种贝特类药物，目前临床应用的制剂型式主要为胶囊和片剂。FDA批准的非诺贝特片剂剂量为48、54、145、160mg。口服非诺贝特的大多数在前系统和首过位点就代谢成了葡糖苷酸共轭物，在血浆中无原型存在。非诺贝特是一种前药，在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用，具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。

非诺贝特为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点为78～82℃，极易溶于氯仿，易溶于丙酮或乙醚，溶于乙醇，几乎不溶于水，是一种非常难溶的药物。尽管它溶解性差，但据报道，在进食状态下给药时它亦能够被良好地吸收，而在禁食状态下则吸收较差。如54mg和160mg非诺贝特片剂与食物一起服用时，非诺贝特的吸收程度提高了约35％(PDR2004；Martidale第33版，第889页)。

在FDA公开的54mg和160mg非诺贝特片剂(商品名Tricor)处方中，包含胶态二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、月桂醇硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。而在FDA于2004年批准的48mg和145mg的片剂中，包含羟丙甲纤维素(3cps)、多库酯钠、蔗糖、月桂醇硫酸钠、乳糖、硅化微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、大豆磷脂和黄原胶。

在公开文献中，有许多涉及非诺贝特溶出或吸收的改善。如美国专利US4895726和US5880148公开了将非诺贝特和表面活性剂共微粉化，美国专利US6074670和US6277405公开了微粉化的非诺贝特，其包被在了含有任选的表面活性剂的水溶性载体上。美国专利US6814977公开了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中，美国专利US6719999公开了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或二甲基异丙山梨醇酐中，美国专利US5827536公开了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙基醚中。

在公开文献中提及微粉化的非诺贝特和特定聚合物或表面活性添加剂的特定制剂以及乳剂和混悬剂。美国专利申请公开20040087656公开了粒径小于2000nm、具有改善的生物利用度的非诺贝特。美国专利申请公开20030224059公开了活性药物成分的微粒以及包含相同物质的药物递进载体和制备方法。美国专利申请公开20040198646公开了包含药物的薄荷醇溶液的组合物，特别是用于在水中溶解度较差的药物，以及制备该组合物的方法。

药物的微粉化和加入表面活性剂适度地提高了非诺贝特的生物利用度，使药物的给药量从每剂量100mg降低到了每剂量67mg以及54mg，其中在进食状态下所有这些的生物利用度都是相同的。药物的纳米颗粒制剂进一步使每剂量降低到48mg，据报道其在禁食状态下的生物利用度与进食状态类似。根据推测，非诺贝特的真正的生物利用度还相对较低，因此仍然有较大的改善空间。

发明内容

本发明目的是提供一种含有高度分散的非诺贝特的固体制剂。

本发明的另一目的是提供所述含有高度分散的非诺贝特的固体制剂的制备方法。

本发明含有高度分散的非诺贝特的固体制剂可以是胶囊或片剂形式，可提高非诺贝特的生物利用度，降低非诺贝特的单剂剂量。

非诺贝特的高度分散通过一定的制剂技术来达到。本发明优选采用适当的增溶载体，使非诺贝特能够以高度分散的形式稳定存在于载体材料中，以达到与微粉化药物同样的目的，即获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。

适用于本发明的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，可单独或联合使用。优先选用以下几类：聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。

下面对载体选择的几个方案进行具体说明，但并不构成对本发明的限制，如本领域技术人员所公知的，进行简单的处方筛选和制备工艺的优化，载体材料和制备方法可以进行替换。