[发明专利]依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一系列依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

依达拉奉(edaravone)是日本三菱株式会社研发的新一代中枢神经用药，主要用于脑梗死急性期产生的神经症状、日常生活动作障碍及功能障碍，还可用于蛛网膜下腔出血的治疗。其化学名为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，结构式为：

依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。对脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

目前上市的依达拉奉只能制成注射液，规格为20ml:30mg，使用时用生理盐水稀释给药。由于依达拉奉难溶于水，制备注射液时，需用碱性水溶液溶解；而依达拉奉在碱性条件下易被氧化，从而导致该产品在生产和贮存过程中的质量控制变得艰难；同时为了保证药品的稳定性，制备依达拉奉注射液时须加入抗氧剂以保证制剂稳定性，这可能给用药者造成不必要的副作用。许多药物制剂专家对此进行研究，力图将其制成冻干制剂。目前中国专利文献CN1440749A、CN1493283A和CN101288650A均报道了采用制备依达拉奉冷冻干燥制剂的方法，但是这些方法工艺条件苛刻，对依达拉奉的水溶性改善并不显著，且依达拉奉在溶液状态下易被氧化的问题仍然未得以有效解决。另外，由于目前依达拉奉注射液正在日本进行肌萎缩策索硬化症的II期临床，而且内皮功能障碍等慢性病的临床研究也可能进行，因此依达拉奉具有长期使用治疗上述疾病的潜力，显然长期注射给药会带来诸多不便。动物试验显示，大鼠灌胃30mg/kg，与静注1.5mg/kg疗效相当(Edaravone(3-Methyl-1-Phenyl-2-Pyrazolin-5-one)，A Novel Free Radical Scavenger，for Treatment of Cardiovascular Diseases，Recent Patents on CardiovascularDrug Discovery，2006，1，85-93)，说明依达拉奉口服生物利用度极低，因此有必要对依达拉奉进行改造，获得具有依达拉奉等效并能口服的化合物供临床选择。

发明内容：

本发明的目是克服上述制剂不足，立足于依达拉奉的结构，利用羰基烯醇互变的羟基，通过化学反应使其成为一系列含哌嗪类的衍生物，再利用哌嗪环的氮与酸成盐，制备出依达拉奉一系列水溶性并能口服的衍生物。

本发明涉及依达拉奉水溶性衍生物的结构通式为：

其中R为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基；HB表示能与含氮有机基团成盐的酸。

其中HB是指可作为药用的无机酸即盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或可作为药用的有机酸即乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、马来酸、枸橼酸或苹果酸。

本发明以依达拉奉(II)为原料使用如下方法获得上述衍生物(I)

方法A：

通过将依达拉奉(II)在第一有机溶剂中与光气或者三光气反应形成氯甲酰依达拉奉酯(III)，光气或者三光气的用量为依达拉奉摩尔数的1-20倍，优选用量为1-3倍量，反应中可加有机碱或无机碱作催化剂或附酸剂，反应温度为-70℃-回流温度，优选为-15-5℃；再将上步所得物在第一有机溶剂中用六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物取代卤原子，得化合物(IV)。其中六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物的用量为依达拉奉摩尔数的1-20倍，优选1-3倍量，反应温度为-30℃-80℃，优选为-15-5℃。然后将上步所得物在溶剂中与相应的酸H B成盐，最后得到衍生物(I)。反应过程如下：

方法B：