[发明专利]一种吡喹酮的制备方法

权利要求书

1.一种吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述的吡喹酮（I）以邻溴乙基苯乙酮为起始原料依次按照如下步骤获得：

A．邻溴乙基苯乙酮与乌洛托品反应制备1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）；

B．1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）与N-氯代琥珀酰亚胺反应制备1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）；

C．1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）与乌洛托品反应制备1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）；

D．1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）与环己基甲酰氯反应制备N -((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）；

E．N -((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ）经加氢处理制备N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）；

F．N-((1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅵ）与氯乙酰氯反应制备N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）；

G．N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅶ）在氢化钠作用下成环反应生成吡喹酮（Ⅰ）。

2.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述A步骤为：反应器内加入邻溴乙基苯乙酮、乌洛托品、乙醇和乙酸铵，搅拌均匀后加热回流反应，然后将反应产物倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ），其中，所述的邻溴乙基苯乙酮：乌洛托品：乙酸铵的摩尔比=1：1-1.2：1，邻溴乙基苯乙酮：乙醇的质量比=1：8-12。

3.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述B步骤为：按1-甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅱ）：二氯甲烷的质量比=1：10-15投料， 20-30℃搅拌下滴加N-氯代琥珀酰亚胺和二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后，升温至50-60℃继续搅拌反应4个小时以上，然后将反应产物倒入水中，分出的有机相经过干燥、过滤、除去溶剂二氯甲烷后，残余物通过减压蒸馏，收集151-156℃/10mmHg馏分，即1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ），其中，所述的N-氯代琥珀酰亚胺和二氯甲烷的混合溶液中以1-甲基-3,4-二氢异喹啉计，含其摩尔量1-1.1倍的N-氯代琥珀酰亚胺和重量5-8倍的二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述C步骤为：在反应器中加入1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅲ）、乌洛托品、乙醇和乙酸铵，搅拌均匀后加热回流反应，然后倒入水中，加入二氯甲烷萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集166-172℃/10mmHg馏分，即1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ），其中，所述的1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：乌洛托品：乙酸铵的摩尔比=1：1-1.2：1，1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：乙醇的质量比=1：8-12，1，1-氯甲基-3,4-二氢异喹啉：二氯甲烷的质量比=1：5-6。

5.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述D步骤为：反应器中加入1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉（Ⅳ）、二氯甲烷和碳酸氢钠，冷却至8-12℃，搅拌下滴加环己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持反应温度不超过15℃，滴加完毕后升温至20-30℃继续搅拌10个小时以上，然后过滤除去不溶物，滤液中加入其重量10倍以上的水后搅拌30分钟以上，静置分液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗品N-((3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)环己基甲酰胺（Ⅴ），其中，所述的1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉：碳酸氢钠的摩尔比=1：1.5-2.5，1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉：二氯甲烷的质量比=1：10-15，环己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液中以1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉计，含其摩尔量1-1.1倍的环己基甲酰氯和重量5-8倍的二氯甲烷。