[发明专利]7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗菌素头孢美唑钠、头孢米诺钠、头孢替坦等药物合成过程的 重要中间体，即7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯(简称 7-MAC)的制备方法。

背景技术

目前国内外众多生产7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯， 即7-MAC的生产企业加大了对产品质量指标的关注力度，尤其随着国家对头孢 类抗菌素药品质量更加严格的监管，各药品生产企业不断提高各种抗菌素药物 中间体的质量标准，7-MAC作为多种重要第二代头孢抗菌素如头孢美唑钠、头 孢米诺钠、头孢替坦等的重要中间体，7-MAC质量的提高显得尤其重要，其中 提高产品透光率成为关注质量的焦点。而现有工艺制备7-MAC的透光率在 60％～70％，难以满足下游产品的要求，同时也无法达到国内外部分药品企业对 7-MAC更高透光率的要求。

发明内容

本发明提供一种可有效提高产品透光率的7-MAC的制备工艺，以克服现有 技术缺陷。

本发明是以7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯为起始原料，通过甲 氧基化试剂作用下，在7-位上加上甲氧基的技术方案得以实现。

为实现本发明目的，这种7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备 方法其特征包括以下步骤：

1、甲氧基化试剂铝盐的制备

a.在120～170重量份的甲醇中加入10～18重量份的三氯化铝，升温到20～ 35℃后，在搅拌状态下进行反应；

b.上述反应20～55分钟后，调整反应液的pH在7.5～8.5，然后在20～25℃、 搅拌状态下继续反应10～40分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液；

2、7-MAC的制备

a.在1000～1500重量份的二氯甲烷中加入40～55重量份的7-硫胺-3-甲基 四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在-5～5℃下搅拌5～15分钟后加入25～35重量 份的三苯基膦，然后在搅拌状态下反应；

b.上述反应20～30分钟后，加入已制备的甲氧基化试剂铝盐溶液，然后 在2～5℃下搅拌反应；

c.当上述反应中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留＜0.5％时， 调整pH在7.0～9.0，然后依次经洗涤、脱色后，加入600～750重量份的甲醇， 然后在0～5℃的条件下减压浓缩，当浓缩液体积达到原料液体积的25％～35％ 时停止浓缩，然后再加入500～800重量份的甲醇，继续减压浓缩，当有晶体析 出时，搅拌1小时后继续浓缩到原料液的28％～35％时，停止浓缩，保温搅拌1～ 2小时后，过滤得湿品；

d.将上述湿品在30～35℃真空干燥3～4小时后，降温到20～25℃继续真 空干燥4～5小时，然后在10～15℃真空干燥6～8小时后制得成品。

所述洗涤过程中洗涤液采用无水醋酸、氯化钠的混合水溶液，其重量份数 比为：无水醋酸∶氯化钠∶水＝15～20∶15～22∶250～350。

本发明取得的技术进步：

1.由于本发明制备工艺通过将现有工艺中减压浓缩结晶阶段料液温度由15 ℃降低到0～5℃，低温条件下析出晶体颜色浅，能够保证产品透光率高；并且 采取分阶段减压浓缩，在产品晶体析出最初始时刻也即出晶点增加1h的养晶操 作，可及时、有效的控制产品出晶状态，减慢结晶速度，产品纯度高，使其晶 体颜色呈类白色；同时在产品干燥阶段采用梯度温度真空干燥，可有效控制该 产品在高温干燥过程透光率降低。综合以上几点，可保证最终产品的透光率达 到85％以上，高于现有工艺制备7-MAC透光率60～70％的水平；产品的稳定性 也得到了很好的控制：现有工艺制备的7-MAC进行稳定性试验，常温20℃下， 一周时间透光率下降25％以上，同比本发明制备的7-MAC透光率仅下降约10％； 正常的2～8℃储存条件下三个月时间现有工艺制备7-MAC透光率下降约18％， 同比本发明制备的7-MAC透光率未有明显下降，弥补了现有工艺制备的该产品 在运输和存储过程中质量的降低的缺陷。

2.本发明工艺通过控制结晶操作，使结晶速度缓慢，结晶更完全，杂质析 出少，使得制备7-MAC平均收率达到86％以上，高于现有制备技术中80％的收 率，并且提高纯度到98.5％以上，色泽浅为类白色。

具体实施方式

实施例1：

1、甲氧基化试剂铝盐的制备