[发明专利]一种头孢美唑钠混悬粉针剂及其新应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢美唑钠混悬粉针剂及其制法，进一步涉及所述制剂在治疗全身泛发性的脓疱型银屑病中的用途。

背景技术

脓疱型银屑病是较严重的银屑病类型之一，可分为两种类型，一种是局限性的，一种是全身泛发性的。本研究所选病例大部分为泛发性，临床表现为高热、关节肿痛及全身不适，血常规化验可见白细胞数增多。泛发性脓疱型银屑病临床上最重的一种，较少见，病因不明，外用刺激性药物、感染、应用糖皮质激素或免疫抑制剂过程中骤然停药等均为促发因素。发病急骤，可持续数日弛张性高热，伴全身不适、乏力及关节肿胀，红斑上突然出现泛发潜在的黄白色无菌小脓疱，针头至栗粒大小，初为小片，以后融合成”脓湖”，数周内可弥漫性分布全身，皱襞部常出现擦烂、结痂，围绕脓疱的红斑常扩展融合成红皮病样改变，粘膜可见小脓疱，舌面常有较深沟纹，称沟纹舌，目前尚无特效治疗药物。

头孢美唑钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-[(氰甲基)硫]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量：493.52，结构式为：

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性。大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性。金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感。对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性。肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等，偶然发现用本品治疗脓疱型银屑病，疗效显著，患者耐受性好。

张春然等，头孢美唑钠的质量与稳定性研究[J]，国外医药抗生素分册，2000年，26(1)：5-10页。宫淑艳等，头孢美唑钠致不良反应7例[J]，医药导报，2009年5月，28(5)：672-673页等文献教导了头孢美唑和头抱菌索类、青霉索类等均属β-内酰胺类抗生索，β-内酰胺环降解产物发生聚合，形成高分子聚合物，机体接触后，产生抗体，β-内酰胺类的变态反应发生是抗原与抗体多价结合的结果，多价结合后发生桥联反应使组胺释放。一般的头孢美唑钠制剂，由于活性成分头孢美唑钠的β-内酰胺环由于受到外界刺激容易发生降解，造成多种不良反应例如过敏性反应，消化系统性反应如恶心、呕吐、食欲不振等，泌尿系统反应如血尿、腰痛等，血液系统反应如粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增高等。

目前上市的头孢美唑钠为无菌粉针剂，稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。

专利文献CN101623285A公开了无菌精制预处理头孢美唑钠，再分装。专利文献CN101623264A公开了一种头孢美唑钠前体脂质体制剂。所述的头孢美唑钠前体脂质体制剂，按重量份计算，由如下组分头孢美唑钠1份、脂质体载体3-15份、支持剂2-10份。头抱美哇钠前体脂质体制虽然具有良好的制剂稳定性，但是冻干过程中脂质体还是会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体难以保持良好的包封率。

专利文献CN101574351A公开了一种新的注射用头孢美唑钠制剂，该制剂将活性成分头孢美唑酸无菌粉与助溶剂无水碳酸钠无菌粉混合均匀后，按标不量分装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得。该工艺的缺点非常严重，复溶之后，产生气泡，而且pH值难于保证，制剂安全性受到考量。

普通冻干粉针虽具有起效快、生物利用度高的优点，但由于采用了酸性溶液或大量表面活性剂等来增溶，临床应用时副作用明显，患者服药的依从性很差，加之其对水、光、热不稳定，在生产、运输、贮存过程中药物含量易发生变化，贮存有效期较短，为临床使用和推广带来很多不便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠混悬粉针剂，通过药学上可接受的生物降解聚合物进行包裹，采用复乳化技术制成了本发明的头孢美唑钠混悬粉针剂，很好的解决了目前上市的头孢美唑钠制剂溶液稳定性差，生物利用度低的问题，获得了理想的技术效果。然而，更为重要的是，本发明所制备的产品不易产生β-内酰胺降解物，这更利于其临床使用。