[发明专利]依地酸钙钠口服制剂及其在抑制结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中应用

说明书

技术领域

本发明涉及依地酸钙钠口服制剂及其在治疗人类疾病中的药物中的应用。

背景技术：

依地酸钙钠(Ca-Na₂EDTA)是一种金属离子螯合剂，能够用于能与多种二价、三价金属 螯合，形成稳定的可性金属络合物，现有的依地酸钙钠制剂主要为注射剂(1g，5ml)和片剂 (0.5g/片)，在临床上主要用于治疗无机铅中毒，对铜、锌、铁、锰、镉、钒、钴及某些放射 性元素如钍、铀、镭、钚等亦有一定的促排作用。现有的依地酸钙钠制剂为注射剂(5ml，1g) 或口服片剂(0.5g/片)，但依地酸钙钠口服胃肠道吸收差，故口服给药效果较差，现有技术一 般采用注射给药的形式，但注射给药可以引起肾脏损害，使近曲小管发生严重水肿性退行性 变等副作用，最主要的毒性作用是肾小管坏死，尿中出现蛋白、红白细胞、管型，也可出现 肾功能衰竭，及时停药可以恢复。造成肾损害的原因，可能是由于大量金属络合物于短时间 内经过肾脏上皮细胞，其中一部分离解，释出高浓度的金属离子，影响细胞酶活性所致，因 而应用受到限制，另外对于慢性疾病，注射给药的形式顺应性较差，不利于较长时间的用药。

肺纤维化是“弥漫性间质性肺疾病”即“间质性肺疾病”的简称。肺纤维化是一大组弥漫性 肺实质疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症和间质纤维化。 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最常见肺纤维化类型，占所有肺纤维 化的65％。其它肺纤维化类型主要有矽肺、药物、中毒等引的肺纤维化。IPF病因不明，发 病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关，多种发病机理完全不同的 自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、红斑狼疮、系统性硬化症均有相当一部分病例会 并发肺纤维化疾病，因此在临床上多使用皮质激素和其它免疫抑制剂如来治疗肺部纤维化， 然而由于皮质激素和其它免疫抑制剂具有很多副作用，并且对于其它类型的肺纤维化治疗效 果也不明显，在使用时受到很多限制。其它治疗肺纤维化的药物主要有青霉胺，秋水仙碱等， 但由于这些药物在治疗肺纤维化时疗效并不确切，并且副作用很大，因此在使用时也受到很 大限制

朴红梅等(结缔组织生长因子在支气管哮喘大鼠肺组织中的表达及其与气道重塑的关系， 中国呼吸和结核杂志，2007.9，705-707)公开了结缔组织生长因子CTGF与肺纤维化等多种 器官纤维化有关，而单胺氧化酶(MAO)是一种细胞外酶，无FAD而含有磷酸吡哆醛，只 对伯胺起作用。血清中MAO和结缔组织中的MAO性质相似，能促进结缔组织的成熟，在 胶原形成过程中，参与胶原成熟的最后阶段架桥形成，使胶原和弹性硬蛋白结合。上述CTGF 和MAO均是肺纤维化中起重要作用的酶或因子，现有技术中的治疗药物由于不能向针对肺 纤维化的致病因子，因此治疗效果差。因此，找到一种能够针对肺纤维化致病因子或酶产生 治疗作用的药物，成为现有技术中要解决的问题。

发明内容：

为解决现有技术问题，我们意外的发现，依地酸钙钠能够同时抑制结缔组织生长因子 (CTGF)和单胺氧化酶，治疗肺部纤维化。同时更为意外的是依地酸钙钠在治疗不同病因引 起的肺部纤维化还存在一定的差异，依地酸钙钠对于由哮喘、慢性阻塞性肺炎引起的肺部纤 维化疾病具有更好的疗效，目前造成这种情况的原因还不明确，可能是不同疾病引起肺部的 结缔组织生长因子CTGF、单胺氧化酶(MAO)不同造成的，也有可能是不同疾病引起肺部 纤维化机理不同造成的。我们还意外的发现，虽然口服吸收率较低，依地酸钙钠口服制剂还 是能够抑制结缔组织生长因子(CTGF)和单胺氧化酶，治疗肺部纤维化，并且避免了注射给 药时容易引起的副反应，特别意外的是，我们还发现采用糖皮质激素与依地酸钙钠制成的复 方口服制剂可以产生更好的治疗效果，同时降低依地酸钙钠和糖皮质激素的使用量，以降低 依地酸钙钠和糖皮质激素的副作用。

本发明提供了依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物 中的应用。

本发明提供了依地酸钙钠在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。

本发明提供了一种依地酸钙钠口服制剂，含有作为活性成分的的依地酸钙钠以及可用于 口服制剂的辅料。

本发明提供了依地酸钙钠口服制剂在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧 化酶药物中的应用。