[发明专利]抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及有机化合物制备技术领域，更确切地说是抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法。

背景技术：

前列腺癌是目前男性中最常见的恶性肿瘤，其发病率在男性癌症中位居第二。前列腺癌的药物治疗方法中，抗雄激素药单独或联合应用，作为同时阻断睾丸和肾上腺的雄激素功能治疗方法，在临床上已被广泛应用。非甾体雄激素拮抗剂比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物，商品名为康士得(Casodex)，是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期。是当今前列腺癌治疗药物中评价最好和应用最广的药物。

比卡鲁胺是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期。由于其独特的疗效，在国内外多用于晚期前列腺癌的联合治疗。目前，国外已核准150mg剂量的比卡鲁胺用于治疗早期前列腺癌。作为前列腺癌的一线治疗用药，目前该药在国外市场的销售处在一个上升期。比卡鲁胺比氟他胺疗效较佳，副作用较小，耐受性好，长效、剂量小。本品每天服1片(50mg)即可。而氟他胺每天需服三次，每次250mg。

比鲁卡胺是消旋物，其大多数抗雄激素活性体现在R异构体，R异构体的活性是S异构体的60倍。比卡鲁胺的两个对映体都在肝脏代谢，其中S对映异构体的代谢比R异构体快得多，这增加了肝脏的负担尤其对于肝损伤的病人，采用单一活性异构体可降低药物的摄入量，将有利于减轻肝脏负担。R-比卡鲁胺能有效地治疗前列腺癌，良性前列腺肥大，能降低摄入比卡鲁胺消旋物带来的副作用：包括男性胸部女性化，胸闷，发热脸红等。

R-比卡鲁胺化学名为(2R)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰，其结构式如下：

文献报道的R-比鲁卡胺合成方法1由Kennht D等报道，起始原料国内无生产，需进口，价格较贵，另有原料DCC不易保存，易吸水，且需柱层析纯化，不适合工业化生产；

合成方法2由Tukcer H等报道，该路线以消旋的比卡鲁胺为原料，利用率仅50％，原材料费用较高，生产企业无市场竞争优势；

合成方法3由Loenid K等报道，整条路线无特殊试剂，原料易得，并且各步反应无特殊要求，较适合工业化生产。但该条路线使用了苯、甲苯等毒性极大的溶剂、氢化钠等易燃易爆试剂，需柱层析纯化，工业化生产成本较高。

经比较上述3条合成路线，认为路线3较适合今后工业化生产要求，参考此路线制备R-比卡鲁胺，对原工艺进行了改进，进一步优化各个参数，同时对工艺进行工程化研究。

发明内容：

本发明的所要解决的问题是提供一种抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，该方法操作简便，反应时间较短，收率较高，适合工业化生产。

本发明提供的技术方案是：抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，以化合物III(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应制得化合物IV(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物IV经过缩合反应制得化合物V(R)-3-[(4-氟苯基)硫基)]-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物V经过氧化制得(R)-比卡鲁胺；其关键是：所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后于-10～-15℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应8-12，转至饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体化合物IV；其中(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶用量摩尔比为1∶0.9-1.1∶0.2-0.3∶1.2-1.3；优选为1∶0.9∶0.25∶1.2。

本发明将化合物III、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶一起加入溶剂中，在低温下滴加氯化亚砜，室温反应，得到产品，并用混合溶剂乙酸乙酯和正己烷结晶，质量达到要求，而且操作简便，反应时间短，化合物IV的收率高(高达85％以上)，环境污染小。