[发明专利]无菌制造过程中工艺设备及管道系统的灭菌方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种无菌制造过程中工艺设备及管道系统的灭菌方法。

背景技术

无菌药品常用于肌肉、静脉和脊髓等直接给药。所谓无菌，指没有活的微生物存在。微生物包括各种细菌、霉菌、真菌、病毒、放线菌、线粒体等。在我们生活的自然界中，微生物无处不在，如空气、水、土壤、食物、动物等。目前常用的除去微生物的方法，有化学方法和物理方法。化学方法包括采用抗生素、气化双氧水、臭氧、环氧乙烷等；物理方法包括干热灭菌、湿热蒸汽灭菌、辐射灭菌、过滤除菌法等。

根据一定的工艺在特定环境下生产出的无菌药品，还需根据其药品的特性、热耐受性、决定是否进行最后的灭菌处理，以除去可能含有的微生物。无菌药品生产所采用的灭菌方法，既要有效去除最终药品中可能含有的微生物，又要避免灭菌过程对药品有效成分的破坏和污染，还要考虑降低生产成本。因此常用热力学灭菌的方法，如121℃的流通蒸汽连续20分钟的灭菌，以达到药品灭菌的效果。采用这种方式生产的无菌药品，叫做最终灭菌药品。相对应的，对于热敏性药品如抗生素和受热易分解的药品，则不能采用这种方式进行最后的灭菌，这种药品的生产，必须对生产的全过程进行微生物控制，以保证整个制造过程中所有与药品直接接触的生产环节都达到无菌的要求。采用这种方式生产的药品，叫做非最终灭菌药品。而生产这种药品的过程，就叫做无菌制造过程。

根据药品生产质量管理规范(GMP)的要求，无菌制造过程必须在符合规定要求的具有一定空气洁净度和微生物限度的生产环境中，按照药典所规定的特定工艺进行生产。生产过程所涉及的所有组成部分，包括原辅料、直接接触药品的包装材料、工艺用水、生产工器具、环境空气等都要进行一定的灭菌/除菌处理，操作员工必须按照一定的程序更换上无菌工作服，整个生产过程必须严格控制微生物的污染。根据欧盟GMP规范，无菌制造过程中药品直接暴露于环境的核心生产区(也称为无菌生产区)，必须在洁净度为B级背景下的A级单向流保护下进行。而上述洁净度等级及其对应的微生物限度要求见下表(摘自欧盟GMP附录一：无菌生产)：

洁净室空气洁净度级别表

微生物污染限度参数表

  级别  空气样  cfu/m³  沉降碟(Φ90mm)  cfu/4小时(b)  接触碟(Φ55mm)  cfu/碟  5指手套  cfu/手套  A  ＜1  ＜1  ＜1  ＜1  B  10  5  5  5  C  100  50  25  -  D  200  100  50  -