[发明专利]格尔德霉素生物合成类似物19-O-甘氨酰格尔德霉素

说明书

技术领域：

本发明涉及一种格尔德霉素生物合成类似物的鉴别及其制备方 法。

背景技术：

吸水链霉菌17997(Streptomyces hygrocopicus 17997)是中国医 学科学院医药生物技术研究所从我国土壤中分离到的格尔德霉素 (geldanamycin，Gdm)产生菌。Gdm具有抗原虫、抗肿瘤、抗病毒 以及免疫抑制等多种生物学活性[Sasaki K et al.J Antibiot(Tokyo)， 1979，32(8)：849-51]；[陶佩珍等，中国抗生素杂志，1997，22： 368-372]。

Gdm的特异性作用靶点是人热休克蛋白90(heat shock protein 90，Hsp90)，Hsp90是许多信号蛋白的伴侣分子。Gdm通过对Hsp90 的抑制，可以间接影响人体细胞内信号蛋白的功能，因此有望成为一 种颇具潜力的抗肿瘤和抗病毒药物。但是，Gdm具有毒性大、水溶 性小、光稳定性差等缺点。毒性大会限制其使用剂量，水溶性小会减 少其生物利用度，光稳定性差会对其制造加工和保存带来不利影响； 这些缺陷将会限制其开发成为有效药物。所以，寻找一种毒性低、水 溶性好、光稳定性高的衍生物，已成为其研究的主要目标之一。目前， 已有两个在Gdm的C17位进行取代的衍生物17-AAG和17-DMAG， 正在美国进行II期和I期临床试验[Goetz MP et al.J Clin Oncol，2005， 23(6)：1078-1087]；[Glaze ER et al.Cancer Chemother Pharmacol， 2005，56(6)：637-647]。

链霉菌次级代谢产物由于具有复杂的生物合成机制，导致其通常 具有复杂的化学结构，难以化学全合成或其成本高。与此同时，链霉 菌次级代谢产物生物合成途径中的某些步骤对底物的特异性有限，或 生物合成途径本身具有分支或交叉，造成微生物次级代谢产物常为一 组结构类似的化合物；这种形成抗生素多组分的现象，在链霉菌次级 代谢产物中比较普遍。例如，十四元大环内酯类抗生素红霉素具有A、 B、C、D、E和F六个结构类似物(组分)，其中A是主要组分，抗 菌活性较高而毒性又较小。对于多组分抗生素，不同组分之间往往呈 现不同大小的生物活性和毒性，或者不同组分具有不同的生物学活 性。因此，对抗生素的生物合成类似物(不同组分)进行研究，不仅 可以对抗生素的生物合成机制有深入的了解，而且对新抗生素的研制 与开发具有重要的实际意义。

Gdm属于苯(醌型)安莎类抗生素。在微生物次级代谢产物中， 属于苯安莎类抗生素的还有大贝菌素(macbecin)、除莠霉素 (herbimyicn)和安丝菌素(ansamitocin)等，它们与Gdm具有类似 的化学结构。大贝菌素、除莠霉素和安丝菌素均已发现具有多个生物 合成类似物，特别是安丝菌素的生物合成类似物数量较多。在Gdm 产生菌中，已经报道了4，5-双氢格尔德霉素和氢醌型格尔德霉素等 Gdm生物合成类似物[Lee D et al.Chembiochem，2006，7(2)：246-248.]。

李永海等通过阻断吸水链霉菌17997中的Gdm生物合成基因- 氨甲酰基转移酶基因(gdmN)，从gdmN基因阻断变株中获得了一种 新的Gdm生物合成衍生物4，5-双氢-7-O-脱氨甲酰基-7-羟基-19-O-甘 氨酰格尔德霉素

(4，5-dihydro-7-O-descarbamoyl-7-hydroxy-19-O-glycylgeldanamycin， 简称Gdm-CT-1-1)；此外，吸水链霉菌17997中的Gdm生物合成基 因-聚酮合酶基因阻断变株(GDM-pks^-)还可将Gdm-CT-1-1转化为 7-O-脱氨甲酰基-7-羟基-19-O-甘氨酰格尔德霉

(7-O-descarbamoyl-7-hydroxy-19-O-glycylgeldanamycin，简称 Gdm-CT-1-2)[Yonghai Li et al.J Antibiot(Tokyo)，2008，61(6)： 347-355)]。

迄今为止，尚未见有国内外从Gdm产生菌中发现并得到19-O- 甘氨酰格尔德霉素(Gdm-CT-1-3)的相关报道。

本发明的目的是，从吸水链霉菌17997中分离鉴定一种新的格 尔德霉素生物合成衍生物。