[发明专利]一种具有药物应用的含磷化合物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化合物领域，特别涉及一种含磷化合物、其制备方法和其在包括但不限于以下药物应用：提高骨质疏松患者骨密度，减少骨折风险；减缓骨转移性癌痛、治疗肿瘤骨转移和高血钙症等疾病。

背景技术

转移性骨病是癌症患者最常见的严重并发症，有80％的多发性骨髓瘤患者，70％的乳腺癌和前列腺癌患者发生转移性骨病。依据不同的肿瘤类型，发生转移性骨病后患者的中位生存时间为6～48个月不等。转移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件给患者带来极大的痛苦，严重影响患者的生活质量。

骨质疏松的主要症状是腰背部疼痛，偶尔也会有四肢关节痛、足跟部疼痛以及一些肢体的放射痛、麻木感、刺痛感、腿抽筋等，还有身高缩短以及驼背等，且轻微的外力即可导致骨折。全球约有7500万患有骨质疏松。我国骨质疏松症的人数约占总人口的6.97％，骨量减少和骨质疏松的总人数15435万人。主要治疗方法有药物治疗、物理治疗及综合治疗等。

现有技术中，治疗转移性骨病最常用的药物是双膦酸(盐)。双膦酸(盐)是类似天然焦膦酸的一类具有独特生物活性的有机合成化合物，其中心碳原子上包含两个膦酸基团形成“P-C-P”的结构，因此能够抵制体内水解酶的作用，是高效骨吸收抑制剂。双膦酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别则使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力有所不同。双膦酸盐能够选择性地结合于破骨细胞骨肉膜附着面下的活性位点上，使破骨细胞不能发挥作用；并且能抑制成骨细胞介导的细胞因子，如IL-6、TNF的产生，从而提高抗骨吸收作用。

虽然双膦酸(盐)是治疗转移性骨病的有效药物，但是现有双膦酸(盐)在临床具有较多的副作用，包括：发热、流感症状、关节痛、肌痛、低钙血症，及对肾功能有所损害，后者与给药剂量、输液量、输液频率有关。因此，需要研究人员进一步对双膦酸盐类化合物结构进行优化，提高其药效和药物动力及代谢性能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种结构改进的含磷化合物，该含磷化合物具有较高的亲脂性及脂蛋白结合率、更优的药物动力及代谢性能，且具有使用剂量小、副作用小等其它优势。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种具有通式(I)的含磷化合物：

其中，R₁、R₂中的至少一个为膦酯基或膦酰基，另一个为膦酸基、膦酯基或膦酰基；R₃、R₄单独地为氢或氘。

根据本发明的一个方面，R₁、R₂中的至少一个为通式(II)表示的基团：

通式中，R₁₀’、R₁₁’为氢、CH₂CF₃、CH₂CF₂C_nH_2n+1、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CHFC_nH_2n+1、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄X、CH₂C₆H₃X₂、CH₂C₅H₄N、CH₂C₅H₃NX或CH₂C₅H₂NX₂；X为F、Cl、Br、I、OC_nH_2n+1、N(C_nH_2n+1)₂或SC_nH_2n+1，n为1-5之间的整数。

根据本发明的一个方面，R₁、R₂中的至少一个为通式(III)表示的基团：