[发明专利]析出结晶药物缓控释微球粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于口服药物制剂领域内的一种制粒方法，尤其涉及一种析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法；此外，本发明还涉及由该方法制得的析出结晶药物缓控释微球粒。

背景技术

长期以来，在药物制剂领域尤其是口服固体制剂领域，为克服在制剂产品研发过程中由微粉和粉末状原料药或辅料的粉体性质带来的各种问题，譬如制剂终产品的活性药物成分均匀度不佳、片剂处方的耐压性不好(粉体流动性差)、物料损失较大和生产过程中扬尘较大等，通常会考虑先通过湿法或干法等不同的途径对粉末状原材料进行制粒后再进行混匀、压片或包衣、装胶囊等步骤，以改善上述所列固体制剂过程中常见的问题。而制粒的直接结果就是将粉体流动性较差的粉末状原材料改造成流动性较好的类球状颗粒，粒径通常在0.5到2mm。尽管如此，要通过以上所述常规的制粒方法合成粒径小于0.5mm的颗粒以获得更好的药物释放表面积和胶囊载入量是有较大困难的，同时，制出颗粒的形状只是不很规则的类似球体形状且颗粒表面也很不规则，易造成颗粒与颗粒间药物释放速率的较大差别。另外，在合成缓控释药物颗粒时，往往需要两步完成，即制粒后再进行缓控释膜包衣，从而造成生产时间和成本上的直接负面影响。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种析出结晶药物缓控释微球粒及其制备方法，以获得范围更大的颗粒粒径、更加近似于球体的颗粒形状、更规则和光滑的颗粒表面以及更可控的药物体内外释放速率，且该方法能减少生产时间并降低生产成本。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种析出结晶药物缓控释微球粒，包括以下重量份的组分：水难溶性药物4.0-9.0份、缓控释聚合物0.1-2.0份和微球粒架桥剂1-4.0份。

所述水难溶性药物是在水中溶解度小于0.01mg/mL的所有药物化合物，优选为硝苯地平或速尿；所述缓控释聚合物是能够减缓药物在人体内的释放速度或将药物在人体内的释放控制在一定时间内的聚合物，该缓控释聚合物优选石蜡、聚苯乙烯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂系列聚合物、邻苯二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸-丙交酯；所述微球粒架桥剂是在药物微球粒形成过程中能起到将药物微晶混悬液中分散的药物微晶体通过毛细管张力相对聚集起来的作用，并最终形成药物微球粒的具一定挥发性的液状物质，所述微球粒架桥剂优选桉油醇、石蜡油、樟脑油、薄荷油、橄榄油、葡萄籽油或菜籽油。

此外，本发明还提供该析出结晶药物缓控释微球粒的制备方法，该方法以反相溶剂结晶析出方法并结合缓控释聚合物溶剂挥发制粒法一步完成药物微球化(一步微球制粒)。同时，可以通过对处方和关键工艺参数的控制获得较0.5到2mm的范围更大的颗粒粒径、更加近似于球体的颗粒形状、更规则和光滑的颗粒表面以及更可控的药物体内外释放速率。

如图1所示，本发明析出结晶药物缓控释微球制粒法主要包括如下步骤：

(1)将水难溶性药物溶解在该药物的良溶剂中形成1-20％(w/v，质量体积百分比)的药物溶液；

(2)将上述药物溶液加入该药物的反相溶剂中并搅拌以形成该药物的微晶体；该药物溶液与该反相熔剂的体积比为1∶(5-1000)；

(3)待药物微晶体在其反相溶剂中的混悬液完全形成并稳定后，往该微晶混悬液里加入事先制备好的含有缓控释聚合物、微球粒架桥剂及溶剂的溶液，并保持搅拌以形成药物微球粒；该溶液中缓控释聚合物或微球粒架桥剂的浓度为1-40％(w/v)，缓控释聚合物与微球粒架桥剂的比例为1∶(0.1-1)；

(4)待药物微球粒完全形成，同时用于溶解缓控释聚合物及微球粒架桥剂的溶剂完全挥发后，停止搅拌，然后将药物微球粒由药物的反相溶剂中过滤出来并干燥。

步骤(1)中，所述水难溶性药物是在水中溶解度小于0.01mg/mL的所有药物化合物，优选为硝苯地平或速尿；所述药物的良溶剂为良溶剂极性与药物化合物相似的溶剂，该药物化合物在该溶剂中的溶解度较高，例如丙酮就是某些水难溶药物如硝苯地平和速尿等化合物的良溶剂，良溶剂可以是丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇和PEG等。所述将水难溶性药物溶解在该药物的良溶剂中，可采用加热帮助溶解，该加热温度应低于使用的良溶剂的沸点，该加热温度不高于150℃。

步骤(2)中，所述反相溶剂是极性与该药物相反的溶剂，该药物在该溶剂中的溶解度较低，例如纯化水或去离子水即水难溶药物如硝苯地平和速尿等化合物的反相溶剂。所述搅拌的速度为1000-4000RPM，该搅拌的时间为0.5-2小时，通过控制该搅拌的速度来控制形成的微晶体的晶体粒径。