[发明专利]一种手性拆分消旋体氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的方法

权利要求书

1.一种手性拆分消旋体氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的 方法，其特征在于：用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸，或 是含有1个结晶水的二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂， 以乙醇或含有乙醇的混合溶剂为拆分溶剂，含有乙醇的混合溶剂由乙醇和助 溶剂组成，其中助溶剂选自水、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、 乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、 二氯甲烷、氯仿中的一种，助溶剂的体积小于拆分溶剂体积的50％，(R，S) 氨氯地平与二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸反应，沉淀，分离出 固体，得到S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或R-(+)-氨氯地平-半- 二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂化物，得到的固体粗品盐或其溶剂化物，经 过精制可获得光学纯度＞99％的非对映体盐或溶剂化物，精制后的非对映体盐 或其溶剂化物经碱化后制备出S-(-)-氨氯地平或R-(+)-氨氯地平；滤液进一步 浓缩结晶，得到R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或S-(-)-氨氯地平- 半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂化物，精制、碱化后制备出R-(+)-氨氯地 平或S-(-)-氨氯地平。

2.一种手性拆分消旋体氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的 方法，其特征在于：用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸，或 是含有1个结晶水的二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂， 以乙醇或含有乙醇的混合溶剂为拆分溶剂，其中，含有乙醇的混合溶剂同权 利要求1，(R，S)氨氯地平与二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸在 乙醇或含有乙醇的混合溶剂中反应，沉淀，分离，得到S-(-)-氨氯地平-半-二 苯甲酰基-D-酒石酸盐或R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或其溶剂 化物，在分离后的滤液中加入二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸， 搅拌反应，沉淀，分离，得到R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐或 S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或其溶剂化物，上述盐或其溶剂化 物精制、碱化后分别制备出S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平。

3.一种手性拆分消旋体氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的 方法，其特征在于：用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸，或 是含有1个结晶水的二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂， 以乙醇或含有乙醇的混合溶剂为拆分溶剂，其中，含有乙醇的混合溶剂同权 利要求1，(R，S)氨氯地平与二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸在 乙醇或含有乙醇的混合溶剂中反应，沉淀，分离，母液浓缩得到S-(-)-氨氯地 平或R-(+)-氨氯地平。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是消旋氨氯地平与拆分剂二苯甲 酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸的物质的量比为1∶(0.45～0.55)。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征是消旋氨氯地平与拆分剂二苯甲 酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸的物质的量比为1∶(0.2～0.3)。

6.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征是：氨氯地平与二苯甲 酰基酒石酸反应方式是将其分别溶解在乙醇或含有乙醇的混合溶剂中，再将 两种溶液混合反应，或是将氨氯地平与二苯甲酰基酒石酸同时加入到乙醇或 含有乙醇的混合溶剂中反应。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：从手性氨氯地平二苯甲 酰基酒石酸盐碱化制备手性氨氯地平时，碱化时所用的碱是碱金属或碱土金 属与氢氧根、碳酸根、碳酸氢根组成的化合物或氨、胺类碱性物质；粗品盐 或其溶剂化物的精制通过重结晶实现，重结晶溶剂单独使用甲醇或乙醇，或 含醇的混合溶剂。