[发明专利]一种制备无定形扎鲁司特固体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及无定形扎鲁司特，也就是无定形N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的制备方法，属于药物制备领域。

背景技术

N-[4-[5(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺，通用名扎鲁司特，商品名安可来，作为一种多肽性LTC4、LTD4、LTE4等超敏反应慢反应物质的白三烯受体拮抗剂，竞争性抑制白三烯活性，有效地预防白三烯多肽所致的血管通透性增加而引起的气道水肿，同时抑制白三烯多肽产生的气道嗜酸细胞的浸润，减少气管收缩和炎症，减轻哮喘症状。本品具有高度选择性，仅作用于白三烯受体，不影响前列腺素、血栓素、胆碱能及组胺受体。

化学结构式

中国专利申请公告CN98121369.3提供了制备扎鲁司特A形(无定形)，B形和X形的制备方法，通过生物利用度比较，A形(无定形)为药效最佳晶形。

中国专利申请公告CN98121369.3公开了无定形N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基-2-甲基苯磺酰胺的一种制备方法，这种方法包括：在2×10³Pa下，于118℃油浴中，慢慢转动N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基-2-甲基苯磺酰胺的单水合物晶体6小时，冷却后剥离块状物，得到白色粉末状A形，基本上得到无其他物理形态的无定形的N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基-2甲基苯磺酰胺。

但是，现有技术中制备无定形扎鲁司特的工艺复杂，所要求的条件高，收率差，而且制备的无定形扎鲁司特在溶出度上还有待于改进，且需要进行微粉化处理。

发明内容

本发明的一个目的是为解决上述现有技术中制备无定形扎鲁司特需通过单水合物晶体转化，需通过100℃以上高温，工艺复杂，所要求的条件高，收率差，而且制备的无定形扎鲁司特在溶出度上还有待于改进，且需要进行微粉化处理等问题，提供一种简便高效，且制得的产品在溶出度上有更明显优势的无定形扎鲁司特的制备方法。

本发明中所应用的N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基-2-甲基苯磺酰胺为现有技术产品，如制备方法参照US2004186300所制得的产品，产物核磁图谱见图2。

本发明提供了一种方法：将扎鲁司特，也就是N-[4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺浴于有机溶剂中，移除有机溶剂后得到无定形的扎鲁司特固体。这种晶形的粉末X-射线衍射图谱(图1)没有可鉴定的峰，因此是无定形的。此种方法制备的无定形粉末的红外光谱(图3)与CN98121369.3中A形红外光谱比对，特征峰一致，这也说明，此种晶形是无定形。DSC图谱(图4)中的玻璃样转化过程也提供了有力的证明。

为了达到上述目的，本发明提供了一种制备无定形扎鲁司特的方法，该方法如下：

常温常压下，将扎鲁司特溶于有机溶剂中，配成质量百分比浓度为15-25％的有机溶液，优选浓度为20％，在100Pa-2.65×10³Pa，20℃-80℃下移除有机溶剂，得到无定形的扎鲁司特固体，一般来说，该固体为粉末状。

所述溶剂是指低级烷酮、醚、卤代烷烃、乙腈及其混合物，低级烷酮包括丙酮、2-丁酮等，醚包括四氢呋喃、1，4-二氧六环等，卤代烷烃包括二氯甲烷等。其中，优选的溶剂为乙腈。

本制备方法中除去溶剂的优选压力为5×10²-6×10³Pa；更优选2×10³-3×10³Pa最优选2.65×10³Pa。

本制备方法中除去溶剂的优选温度为：30-60℃，更优选35-50℃，最优选40℃。