[发明专利]使用气雾化的纳米颗粒治疗肺部细菌感染的方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过给药气雾制剂或喷雾制剂治疗由细菌感染引起的严重肺部疾病如肺炎(pneumonia)、VAP、支气管炎(bronchitis)、支气管扩张(bronchiectasis)或其它肺部疾病的方法，所述气雾制剂或喷雾制剂含有负载有氨基糖苷类抗生素或肽类抗生素的生物可降解纳米颗粒(biodegradablenanoparticle)。

本发明涉及使用结合到生物可降解聚合物纳米颗粒中并通过气雾吸入递送的氨基糖苷类抗生素来治疗敏感性细菌肺部感染(susceptible bacterialpulmonary infection)的新颖且改善的方法。

背景技术

氨基糖苷类是强效的杀菌剂，并且通常是对由革兰氏阴性菌(gram-negative bacteria)引起的感染进行治疗的一线药物。呼吸系统感染中主要涉及的革兰氏阴性菌包括流感杆菌(Hemophilus influenzae)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)和绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。就多种严重的革兰氏阴性菌感染而言，氨基糖苷类或氨基糖苷类与其它抗菌剂的组合是选用药(drug of choice)。它们就对抗一些革兰氏阳性菌如分枝杆菌(Mycobacteria)而言也是有效的。

尽管引入了新一代的强效抗生素和新颖的药物递送技术，但氨基糖苷类仍然用于一线治疗。需要对这些抗生素进行给药的更有效方法，这是因为氨基糖苷类的肾毒性和神经毒性会限制它们在治疗细菌感染中的用途，尤其是当需要高的剂量时。由于在肺组织中氨基糖苷类与高度硫酸化的甘油氨基聚糖(glycoaminoglycan，GAG))发生显著的结合，药物在肠胃外给药后从血液向肺组织的输送可受到抑制，这降低了肺内的有效浓度。即使静脉内注射或肌内注射高剂量的氨基糖苷类并且其提供了有效的血液水平，在肺组织中也只显示出浓度可忽略的抗生素。根据目前的疗法给药的氨基糖苷类的最大安全全身水平不能提供这样的剂量，所述剂量足以实现在气 道和肺组织中抑制细菌生长所需的药物最小抑制浓度(MIC)。由于所述药物进入痰(sputum)中以及穿过肺内皮的渗透性差，通常需要高的静脉内剂量(IV dose)。氨基糖苷类的常规肠胃外给药不能治愈肺感染，而同时增加了耐药菌(resistant organism)发展的可能性和不良副作用的出现。仍然需要“患者友好的(patient-friendly)”氨基糖苷类给药方式，所述方式可在气道、分泌物和邻近的肺组织中提供较高的局部药物浓度而没有出现显著全身副作用的危险。这种给药必须经由可确保患者顺应性的适当方法进行。

支气管扩张是这样的病症，其特征在于气道防御系统不能排出分泌物，由此不能维持下呼吸道和肺实质的无菌环境，这引起这些分泌物的感染和保留，因此气道发生进行性破坏和膨胀。在感染开始时需要强力抗生素治疗的被感染的大体积分泌物和对一般和常用抗生素的显著细菌耐药性的存在代表了针对有效治疗的显著障碍。对支气管扩张的最有效治疗仍然是抗生素治疗，其一般通过口服或静脉内注射来全身给药。氨基糖苷类被认为是治疗绿脓假单胞菌感染的最有用抗生素类别之一。然而，针对各种呼吸系统感染特别是支气管扩张的有效抗生素治疗继续代表了主要的医药挑战。

同时，抗生素的低剂量和不完全过程是导致无效治疗的部分问题。这种不适当治疗的潜在后果包括病原体的不完全根除、抗生素耐药性的发展和疗程的延长以及由于增加的肺损伤而引起的持久临床症状、支气管扩张、瘢痕形成和有时引起早产儿死亡。

抗生素在治疗呼吸系统感染中的过多使用是主要的问题；抗生素的过多处方是抗生素耐药性问题一直增长的主要原因之一。

鉴于抗生素治疗中的上述问题，研究已经主要集中于发现解决这些问题的新分子。已经对用通过新的药物递送技术如吸入气雾剂给药的氨基糖苷类治疗呼吸道感染的潜在有效性进行了研究—具体为气雾化的抗生素，将所述抗生素溶于液态水介质中并经由喷雾器给药，或经由吸入药用媒介物的含有微粉化抗生素的干燥粉末给药。