[发明专利]一种人工合成加兰他敏的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成加兰他敏的方法。

背景技术

加兰他敏(galanthamine)为高度选择性胆碱酯酶抑制剂，易耐受，无肝毒性。临床上原用于小儿麻痹后遗症及重症肌无力，现用于治疗阿尔茨海默氏病，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。研究证明，中枢神经系统与人类的学习、记忆关系密切。老年性痴呆病人的乙酰胆碱量减少，胆碱能(AChE)的降低是引起老年性痴呆的主要病因，因此，氢溴酸加兰他敏是提高病人胆碱水平的乙酰胆碱酯酶抑制剂，是治疗老年性痴呆症的首选治疗药物。但是目前加兰他敏的提取是从国产石蒜中分离进行提取，由于目前石蒜大量不足，从而造成了加兰他敏产量的严重不足。

发明内容

本发明提供了一种人工合成加兰他敏的方法，它不但可以方便快捷的制备加兰他敏，而且采用人工制备，制备时的局限小。

本发明采用以下技术方案：一种加兰他敏的化学合成方法，它包括以下步骤：步骤一，进行取代反应：在反应釜中投入甲醇溶液和异香草醛，在室温下搅拌溶解，再滴加溴素，在室温下搅拌进行取代反应，待反应完全后，减压浓缩至干，过滤并用清水漂洗得到湿品6-溴异香草醛，将湿品6-溴异香草醛烘干得到6-溴异香草醛；步骤二，进行乙胺化：将6-溴异香草醛和乙醇投入到反应釜中搅拌溶解，然后在常温下滴加酪胺乙醇溶液进行搅拌反应，再进行冷却，然后分批次投入硼氢化钠进行剧烈反应，产生大量气泡，再升温至室温，搅拌，减压浓缩去除乙醇，然后再洗涤，干燥，去除乙酸乙酯得到乙胺化物；步骤三，进行甲酰化：将乙胺化物溶于纯甲酸和甲醛的混合溶液中加热、回流，等反应结束后冷却至常温，然后再加入浓盐酸进行搅拌，减压浓缩蒸出溶剂，再加入去离子水，再用浓氨水调节PH值，接着用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，萃取液用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩至干得到黄色的甲酰化合物；步骤四，氧化环合：将甲酰化合物溶解在甲苯和水的混合液中加热，再加入碳酸钠、铁氰化钾和硅藻土，保持温度搅拌1小时后再抽滤，去除固体，这样混合液分层，去除水相，甲苯相用碳酸钠溶液和盐酸溶液分别清洗两次，再用清水清洗2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得混旋溴那维定；步骤五，除溴反应：将混旋溴那维定溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后再加入催化剂和氯化钠加热反应，反应完全后，再加入二氯甲烷搅拌，过滤去除不溶物，过滤后的液体用氢氧化钠和盐酸溶液清洗，再加入清水清洗，用氢氧化钠调节ph值，分出有机相，减压浓缩、搅拌，再减压浓缩至干，得那维定；步骤六，还原反应，成盐：将那维定溶解在甲基叔丁基醚和乙醚的混合液中，加入N-甲基麻黄素和n-乙基-2-胺基吡啶进行冷却，再滴入氢化铝锂甲基叔丁基醚和乙醚混合液，滴加完毕后继续搅拌，然后升至室温，加入氢氧化钠和二氯甲烷，分出有机相，减压浓缩蒸出溶剂，得到加兰他敏，加兰他敏溶解在甲醇溶液中，缓慢滴加氢溴酸甲醇溶液，常温下搅拌1-2小时，再冷却至0℃以下析晶，搅拌半个小时，离心过滤，用冷甲醇漂洗，真空干燥，得固体氢溴酸加兰他敏；步骤七，拆分反应：将氢溴酸加兰他敏溶解在乙醇中，加热至溶解完全，搅拌30分钟，然后加入酒石酸后继续搅拌4小时，再降温至5℃析晶，离心过滤，收集晶体，得左旋氢溴酸加兰他敏，真空干燥，得左旋氢溴酸加兰他敏晶体。

所述的步骤一中异香草醛与溴素的摩尔比为1∶1，滴加溴素后在是室温下搅拌的时间为2小时，跟踪TLC：EtOAc/MSO＝1∶2。所述的步骤二中6-溴异香草醛与酪胺乙醇溶液的摩尔比为1∶0.8-1∶1.5，滴加酪胺乙醇溶液后搅拌反应的时间为6-7小时，冷却至-5℃，升温至室温后搅拌的时间为6-7小时，洗涤的过程为首先通过饱和盐水洗涤2次，然后在通过去离子水洗涤2次，干燥采用无水硫酸钠。所述的步骤三中乙胺化物溶于纯甲酸和甲醛的混合溶液中加热的温度为95℃，回流的时间为8-9小时，加入浓盐酸后搅拌的时间为0.5小时，，用同氨水调节后的PH值为8-9左右，用乙酸乙酯萃取的次数为3次。所述的步骤四中甲酰化合物溶解在甲苯和水的混合液加热至75℃，去除水相后甲苯相采用碳酸钠溶液洗涤2次，再采用盐酸溶液洗涤2次，最后再用清水洗涤2次。所述的步骤五中加入催化剂和氯化钠加热反应的温度为95℃，反应的时间为4小时，催化剂为NaCO₂H、PPh₃和Pd(OAc)₂，加入二氯甲烷搅拌的时间为30分钟，用氢氧化钠调节的ph值为11-12。所述的步骤六中加入N-甲基麻黄素和n-乙基-2-胺基吡啶冷却的温度为-5℃，滴加完毕后继续在-5℃的条件下搅拌4-5小时，所述的步骤七中酒石酸为L-酒石酸。