[发明专利]包载水溶性药物类脂微粒的制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种包载水溶性药物类脂微粒的制备方法。

【背景技术】

类脂微粒是由类脂质体衍化而来。类脂质体亦称泡囊(niosomes)，系指用非离子型表面活性剂等类脂材料为囊材制成的单层或多层的新型药物载体单层囊泡，其特点是稳定性高于脂质体，可克服脂质体因磷脂氧化而带来的毒性，因而成为很有前途的新型药物的传递系统。

类脂质体用于包裹药品，可减免或减少环境因素对药品的影响，延长药品在体内的有效作用时间，提高药品在体内的有效生物利用度，并可降低药品的毒副作用，尤其适用于具生物活性的大分子药品及热不稳定药品的靶向治疗。

近年随着类脂材料的迅速发展，类脂质体已经发展成为类脂微粒，其范围不仅限于液体核心的类脂泡囊(即狭义的类脂质体)，也有胶体为核心的类脂微球，还有气体为核心的类脂空泡。并且根据需要，类脂微粒可以将粒径限定于微米级或纳米级，尤其是纳米级类脂微粒在靶向控释、增强药物稳定性、提高载药量、批量化生产和灭菌等方面具有较明显的优点。

已有的类脂微粒用于包载脂溶性药物较好，而包载水溶性药物时类脂微粒包封率较低，通常达不到80％包封率的最低要求。而为提高水溶性药物包封率采用的技术操作较为繁琐，重现性差，很难工业化批量制备。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题是针对现有pH梯度法制备包载水溶性药物类脂微粒的不足之处，提供一种快速方便的包载水溶性药物类脂微粒制备方法。

本发明的目的是针对现有的pH梯度法制备包载水溶性药物类脂微粒的不足之处，提供一种解决方案。

我们在研究pH梯度法制备包载水溶性药物类脂微粒的实验中发现，有些弱酸或弱碱的药物成盐后可以溶解于甲醇、乙醇等有机溶剂中，而乙醇注入法是空白类脂微粒的一种常用制备方法。我们试将一些成盐后弱酸或弱碱的药物溶于乙醇，然后采用注入法转入到不同pH值的水性缓冲体系中，得到包载药物的类脂微粒。该方法将乙醇注入法制备空白类脂微粒和利用pH梯度包载药物两个过程合二为一，简化了操作过程，快捷方便。

经过多次试验，为提高包载水溶性药物类脂微粒制备效率，本发明采用了以下的技术方案：

本发明涉及一种包载水溶性药物类脂微粒的制备方法，是将成盐形式的药物、类脂微粒成膜材料溶于有机溶剂中，形成有机相体系；配制与有机相体系pH值不同的水溶液缓冲体系作为水相体系；有机相体系采用注入法与水相体系混合，形成类脂微粒，药物在从有机相体系混合到水相体系过程中因pH值的改变导致溶解度降低，从而包载于类脂微粒中。

上述的成盐形式的药物是指酸性药物与无机碱或有机碱盐形成的盐，或碱性药物与无机或有机酸形成的盐。

上述的类脂微粒成膜材料包括类脂成分和表面活性剂，类脂成分选自药学中公认类脂质成分，包括硬脂酸及其酯类、聚乳酸及其酯类、12～30个碳的醇及其酯类、胆固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、胆酸及其衍生物，表面活性剂包括：吐温系列、司盘系列、油酸、甘油、丙二醇、泊洛沙姆。

上述的有机溶剂是中等或强极性有机溶剂，优选乙醇。

上述的配制与有机相体系pH值不同的水溶液缓冲体系，是采用药学上公知的无机或有机缓冲对配制的水溶液，或采用无机或有机酸溶液，或采用无机或有机碱溶液。

上述的水溶液缓冲体系中可以含有药学公知的表面活性剂、多元醇或糖类、水溶性高分子聚合物、抗氧剂、稳定剂。

上述的包载水溶性药物的类脂微粒可以进一步通过高压均质方法得到粒径在10-1000nm范围内的类脂微粒。

上述的包载水溶性药物的类脂微粒可以进一步通过透析、离心、层析的处理方法去除脂质碎片和多余盐离子，然后经过干燥方法得到载药类脂微粒干燥品。

上述的包载水溶性药物类脂微粒可以进一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮肤给药制剂的原料，制成发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的具体制剂。

上述的包载水溶性药物类脂微粒的制备方法具有以下优点：

1.本发明的包载水溶性药物类脂微粒的制备方法将传统乙醇注入法结合pH梯度法，在内相注入外相同时利用内外相pH差异，一步完成类脂微粒的制备和药物包载，减少传统包载水溶性药物类脂微粒的制备方法的复杂性。

2.本发明的包载水溶性药物类脂微粒的制备方法提高水溶性药物在类脂微粒的包封率，明显减少包载水溶性药物的渗漏。

3.本发明的包载水溶性药物类脂微粒的制备方法适于包裹多种水溶性药物，结合减压蒸发技术，可以适用于包载易氧化的药物、热不稳定的药物。