[发明专利]新环状化合物及以其作为中间体制备氮杂螺环化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及两种新的环状化合物及以其作为中间体制备氮杂螺环化合物的方法。所获得的氮杂螺环化合物可以作为制备优良抗菌药喹诺酮类衍生物的原料使用。

发明背景

7-S-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷可以由乙酰乙酸乙酯为原料经多步反应合成制得。通过制备性高效液相色谱分离所需异构体然后脱去保护基。但是此方法操作繁琐，如果要应用于工业生产，还存在一定困难。

利用斯特雷克尔反应(Strecker)或迪克受反应(Oieckmann)的制备方法有一定改进，但是因为反应步骤长并且不对称合成不容易进行，所以仍不能满足工业生产的需要.

本发明通过简化和缩短的反应步骤制备具有螺环结构的氨基取代的氮杂环化合物，特别是旋光活性氨基取代的氮杂螺[2.4]庚烷衍生物，此方法步骤短、收率高，产品光学纯度高，是一种有利的工业生产方法。

发明内容

鉴于上述情况，本发明人发现以通式I的化合物为原料可以容易地以高产率制备如

通式II的一个醛基选择性缩醛化的化合物：

并且通式II的化合物易于转变成如通式III的化合物：

本发明人还发现通式III的化合物也易于通过加成反应获得如通式IV的化合物：

此化合物也可以转化成如通式V的化合物：

在通式V的化合物中，键合氨基的碳原子是不对称的，即当取代基R₁具有不对称性时，该化合物存在非对映异构体。本发明人发现制备通式V的化合物为非对映异构体混合物时，在一定温度下，只得到一种构型的异构体，而另一种构型的异构体比例几乎为零。通过加热的反应条件使一对非对映异构体显示不同的收率，基于上述发现，完成了本发明。

本发明涉及的制备方法如下所述：

制备通式V化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物和/或其盐的水合物的方法，包括

通过缩合法制备通式III的化合物：

通式III化合物通过加成反应制得通式IV的化合物：

在锌粉/盐酸的存在下，通式IV的化合物经过还原、脱保护、闭环等反应制备通式V的化合物：

本发明的实施方案如下：

以下是对本发明更具体地描述。

在本发明中，术语“旋光单一”、“立体化学单一”是指化合物具有允许存在的多种异构体的结构，但是它是由这些异构体中的任何一种组成的。这不仅包括化合物完全不含另一种异构体，也包括含化学纯量的该异构体的化合物。

本发明的制备方法将在下文中描述。

如通式I的二醛化合物(如n是2)是已知的。在对甲苯磺酸存在下，通过二醛化合物与缩醛化试剂反应可得到如通式II的单缩醛化合物。所使用的缩醛化试剂可以是原甲酸酯等。通式II的单缩醛化合物在催化剂的存在下与硝基甲烷进行加成反应，得到如通式III的化合物。所使用的催化剂可以是甲胺盐酸盐和乙酸钾等。

以下将描述从通式III化合物制备通式IV化合物的方法：

通式III化合物与通式X的胺进行加成反应，得到通式IV的化合物。

通式X化合物优选具有不对称碳的化合物，更优选的是具有两种旋光异构体中的一种，也就是说，旋光单一化合物。

通式X化合物的实例包括(R)-或(S)-1-苯乙基胺、(R)-或(S)-1-苯丙基胺、(R)-或(S)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺、(R)-或(S)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺和(R)-或(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺。

本反应可以在无溶剂条件下进行，也可以在对反应无副作用的任何溶剂条件下进行，优选无溶剂条件。

本反应在任何情况下，可以在0到100℃温度范围内进行，优选室温条件。