[发明专利]环二鸟苷酸及其类似物和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及环二核苷酸类化合物，尤其涉及环二鸟苷酸(c-di-GMP)及其类似物，还涉及该类化合物的制备方法，具体涉及应用一釜亚磷酰胺法合成环二鸟苷酸及其类似物。

背景技术

环二鸟苷酸(c-di-GMP)是细菌中普遍存在，参与调节多种生理功能的新型第二信使分子，不仅具有重要生理活性，还参与许多重要的生物反应。近年来的研究表明，c-di-GMP及其环二核苷酸类似物可以抑制细菌生物膜的形成和真核细胞的增殖，因此具有良好的药物开发前景。

然而到目前为止c-di-GMP的信号传导机制依然未知，这主要是因为它的作用靶标是未知的，而得到足够量的c-di-GMP便成为进一步研究c-di-GMP生物学作用的必要条件之一。由于c-di-GMP在自然界中的含量极少，很难通过天然方式得到可供研究用的足量c-di-GMP，因此发展高效的c-di-GMP及其类似物的化学合成方法是十分重要的。

目前已经报道的合成方法主要是以保护的鸟苷为起始的磷酸三酯法或氢磷酸酯法，也有以较为简单的保护糖为起始的方法。但是这些方法大多存在明显的缺陷：有的环合产率较低、有的条件剧烈产物不稳定、有的路线较长、有的脱保护不能很好地进行，这些问题都限制了化学合成大量c-di-GMP。

发明内容

为了克服上述已报道方法的缺陷，本发明的目的是提供一类环二鸟苷酸及其类似物，以及大规模、高产率、低成本、条件温和、快速简便的制备环二鸟苷酸及其类似物的方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一类环二鸟苷酸及其类似物，即两个核糖单元通过两个分子内3’-5’磷酸二酯键相连，并构成一个十二元环状糖-磷酸骨架，具有如通式I表示的结构：

其中，B¹，B²分别为天然碱基A、C、G、T、U以及任何人工修饰的碱基；

X¹，X²分别为OH、H、OR、R、卤素、SH、SR、NH₂、NHR、NR或CN；

Y¹，Y²分别为O、S或Se；

Z¹，Z²分别为OH、SH、SeH、BR或OR；

其中所述R是C1-C4烷基或三元-七元环；所述卤素为F、Cl、Br或I。

优选的，B¹，B²为天然碱基A、C、G、T或U，二者中至少一个为G；X¹，X²分别为OH，H，OR或卤素；Y¹，Y²分别为O；Z¹，Z²分别为OH；其中，所述R为C1-C4烷基，优选甲基；所述卤素为F、Cl、Br或I，优选F。

在本发明较佳实施例中，所述环二鸟苷酸及其类似物为：

环二鸟苷酸(c-di-GMP，通式I中B¹，B²＝G，X¹，X²＝OH，Y¹，Y²＝O，Z¹，Z²＝OH)；

环2’-氟胞苷酸-(3’-5’)-鸟苷酸(c(F)CpGp，通式I中B¹＝C，B²＝G，X¹＝F，X²＝OH，Y¹，Y²＝O，Z¹，Z²＝OH)；

环2’-甲氧基鸟苷酸-(3’-5’)-鸟苷酸(c(MeO)GpGp，通式I中B¹，B²＝G，X¹＝OMe，X²＝OH，Y¹，Y²＝O，Z¹，Z²＝OH)；

环2’-氟尿苷酸-(3’-5’)-鸟苷酸(c(F)UpGp，通式I中B¹＝U，B²＝G，X¹＝F，X²＝OH，Y¹，Y²＝O，Z¹，Z²＝OH)；