[发明专利]一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂。

背景技术

美国专利US4847265公开了硫酸氢氯吡格雷为一种血小板聚集抑制剂。硫酸氢氯吡格雷化学名为 S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，临床适用于有过近期发作的中 风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可减少动脉粥样硬化性事件的发生。

目前硫酸氢氯吡格雷的临床剂型包括以商品名Plavix上市的口服片剂(规格为75mg氯吡格雷/片)和以 商品名“泰嘉”上市的片剂(规格为25mg氯吡格雷/片)。根据Plavix的标签所示，Plavix片为薄膜包衣片， 每片含有98mg硫酸氢氯吡格雷，相当于75mg氯吡格雷。片芯除了硫酸氢氯吡格雷外，还包括乳糖，微晶 纤维素，预胶化淀粉，氢化植物油和聚乙二醇6000。其中的乳糖和预胶化淀粉一般用作填充剂和粘合剂， 微晶纤维素作为填充剂和崩解剂，氢化植物油和聚乙二醇6000用作为润滑剂。

硫酸氢氯吡格雷及其片剂生产存在的两个主要问题是：1)硫酸氢氯吡格雷的稳定性较差，不耐热， 稳定性试验有关物质升高明显；2)硫酸氢氯吡格雷片剂在生产过程中易粘冲。

在片剂的处方中通常需要加入适宜的润滑剂以防止片剂在生产过程产生粘冲，保证生产过程的顺利进 行。最常用的润滑剂是硬脂酸镁，美国专利US4847265的实施例1和2表明了硬脂酸镁作为润滑剂的应用。 但是，Plavix片并未使用硬脂酸镁作为润滑剂，而是使用了氢化植物油和聚乙二醇6000来作为润滑剂。 EP1310245B1也公开了一种以硬脂酸锌，硬脂酸和硬脂富马酸钠作为润滑剂的硫酸氢氯吡格雷片。

硫酸氢氯吡格雷是一种易降解的化合物，目前常用的有两种晶型：EP281459中公开的硫酸氢氯吡格 雷晶型I；US6429210公开的硫酸氢氯吡格雷晶型II。晶型II的粉末较晶型I更为紧密，静电弱，因此制 剂加工性能好。而且晶型II比晶型I的热力学稳定性更好。市售波立维(Plavix)片采用的是晶型II。然 而，生产晶型II需要的时间比晶型I多2-3倍，因此，如果能解决其稳定性问题和制剂加工问题，晶型I 是非常有价值的临床应用晶型。

WO2007008445公开了一种硫酸氢氯吡格雷与预胶化淀粉的组合物，以提高硫酸氢氯吡格雷的稳定性。 然而，研究结果表明，使用上述专利公开的润滑剂或预胶化淀粉在工业化生产条件下并不能达到有效的提 高硫酸氢氯吡格雷稳定性的效果，或者产业化过程会遇到明显的粘冲问题。另外，上述氢化植物油、硬脂 酸锌、硬脂富马酸钠在我国尚无药用标准，存在临床安全性隐患。

以商品名为泰嘉上市的硫酸氢氯吡格雷片每片含氯吡格雷25mg，由深圳信立泰药业股份有限公司生 产，该公司申请的专利“氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法”公开了一种加入甘油棕榈酸硬脂酸脂 与微粉硅胶来增加硫酸氢氯吡格雷片稳定性的方法。泰嘉片的储藏要求严格，其药品说明书中要求“不超 过20℃保存”。稳定性研究表明，采用该技术制备的硫酸氢氯吡格雷片在经过加速试验或40℃及以上温度 的贮存时，溶出度会出现显著下降。另一问题是，该专利使用的甘油棕榈酸硬脂酸脂在国内无药用标准。

经过大量的研究，我们发现，采用中国药典中收载的滑石粉与轻质液体石蜡组成的混合物作为润滑剂 来生产硫酸氢氯吡格雷片，既能保证加工过程的顺利完成，又能保证硫酸氢氯吡格雷的稳定性和片剂的溶 出度，因此采用此技术制备的硫酸氢氯吡格雷片剂贮存温度无需要求在20℃以下，可以采取室温保存。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物，它以轻质液体石蜡和滑石粉的混合物作为硫酸氢氯吡格雷片的 润滑剂，能够实现硫酸氢氯吡格雷片的工业化生产，解决硫酸氢氯吡格雷片有关物质升高，稳定性下降和 片剂溶出度降低等问题，使其更有效地发挥治疗作用。

本发明提供的药物组合物包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5-100重量份的轻质液体石蜡与滑石粉 的混合物。

本发明中，轻质液体石蜡与滑石粉的混合物中轻质液体石蜡与滑石粉的比例为1∶5-1∶40。

在本发明中，对硫酸氢氯吡格雷的晶型没有限定，所述硫酸氢氯吡格雷可以是晶型I或晶型II。