[发明专利]丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种短效抗高血压药物 丁酸氯维地平的脂微球注射液及其制备方法。

背景技术

平稳的血压控制在许多疾病的临床条件下是至关重要的，例如在 进行心血管手术、脑部手术、眼部手术和微创手术时，需要在特定时 间内迅速安全地将病人血压降低至一个利于手术的水平，手术后再重 新迅速使其恢复正常。在上述医疗情况下，关键要在给予最小注射量 的条件下同时达到保证病人安全和降压的双重需要。另外，快速有效 地控制高血压急症，对阻止永久性的终末期器官衰竭十分重要。快速 降压的同时需要注意防止由于血压过低引起的灌注不足和局部缺血。 对于没有靶器官受损迹象并且可以口服药物的患者，口服降压药物较 为适宜。然而对于已出现器官衰竭迹象或者无法口服药物的危重病 人，必须通过静脉给予降压药物。

我国目前临床应用的大多注射用降压药会非选择性地作用于阻 力血管，诱导心脏损伤和低血容量的病人出现急性低血压。目前可用 于控制重症病人血压的药物中，没有一种可兼顾血管选择性、输液过 程中迅速起效、迅速结束以及无静脉注射毒性的要求。因此开发研制 一种药物浓度适宜、不良反应发生率低、并能迅速降低和精确控制血 压的降压制剂在围术期高血压和急性高血压的治疗中具有重要意义。

丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是一种新一代短效二氢吡 啶类钙通道阻滞剂，该药是十年来美国FDA首个批准上市的新型静 脉注射用抗高血压药物。丁酸氯维地平的化学结构与非洛地平相似， 同属酯类，易被血液和组织中的酯酶所代谢，水解为没有活性的代谢 物，因此体内活性极短。丁酸氯维地平在水中几乎不溶，却具有一定 程度的脂溶性，专利CN1072934公开了将二氢吡啶类药物丁酸氯维 地平制成静脉注射乳剂的方法，该注射乳剂在成年心脏手术病人的手 术前及手术后治疗都有很好的降血压疗效，而且起效快，药效持续时 间短，可以达到预计的血压值。该专利产品已在美国上市。

但临床实践发现，血压的紧急升高或降低与不良反应的发生之间 存在着重要的相关性。上市丁酸氯维地平注射乳剂主要依据患者的血 压反应和目标血压通过调节滴注速度来控制血压变化。给药过程中人 为调节因素的不均一性、快速释药和药物的全身性作用可能是导致其 应用期间产生全身性低血压、反射性心动过速和反弹性高血压等不良 反应的重要原因。

另外，上市丁酸氯维地平注射乳剂处方主要由注射用油、磷脂、 甘油以及水组成，需要在5℃条件下冷藏放置，贮存过程中的温度变 化(如冷藏-室温-冷藏)容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至 局部破乳浮油等状况。

因此，发明一种新型的丁酸氯维地平静脉注射用脂微球制剂，使 其能够同时兼顾快速起效，精确控制血压，降低不良反应，并且提高 贮存稳定性是临床应用的迫切需要。

脂微球是一种以脂肪油为软基质，外被磷脂膜及高分子材料包封 的微粒体分散系，平均粒径为200nm，外膜为卵磷脂，内层为软基质 油，其中包裹脂溶性药物。脂微球可通过加入含有聚乙二醇(PEG) 链的辅料，制成新型药物载体系统，对所包裹的药物产生如下几个方 面的影响：

①控制药物的释放。聚乙二醇修饰的脂微球可避免给药后迅速 被网状内皮系统吞噬，从而实现较为平稳的释药特征，有利 于调节适宜的药效持续时间。

②靶向性。脂微球可在体内特异性分布，提高药物局部有效浓 度，降低全身毒副作用。

③促进药物吸收。血管内皮细胞膜和平滑肌细胞膜主要成分是 磷脂，而脂微球外膜主要也是磷脂，根据生物学相似相容的 机理，脂微球易于跨越细胞膜，促进药物的快速吸收，使释 放的药物快速起效。

④提高贮存稳定性。含有聚乙二醇酯辅料的加入，可增加乳滴 间的空间位阻效应，避免长期贮存或由温度变化引起的粒子 聚集增大现象。

⑤提高载药量。脂溶性药物可溶解在脂微球中的软基质油和磷 脂层中，提高药物在制剂中的溶解度，有效降低用药剂量。

⑥增加用药安全性：一些具有毒性或刺激性的药物，制成脂微 球制剂可以大大提高药物疗效，减少其毒副作用。

因此，脂微球高效低毒的技术优势和易于工业化生产的制备方 法在脂溶性药物传递方面具有很大发展空间。

发明内容