[发明专利]含有环状结构的难溶性中药制成水溶性纳米制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种水溶性纳米中药制剂的制备方法，具体是指一种将含有环状结构的难溶性中药与含胆汁酸疏水基团的两亲性壳聚糖衍生物胶束通过疏水增溶作用形成水溶性载药纳米粒的制备方法，可广泛用于中药制药行业以及其它制药行业。

背景技术

中药是我国传统文化的瑰宝，经过几千年来的实践，已形成一套完整的理论体系，至今仍在我国的医疗保健事业中起着极其重要的作用。但是，传统中药存在剂型落后、服用剂量大、稳定性差等问题，特别是一些含有环状结构的难溶性中药(如下式i)水溶性差，因此很难通过传统的煎熬方式获得，并且这些中药经口服后溶出速率低、肠胃道吸收差，从而严重制约了其药效的发挥。

灯盏花甲素    灯盏花乙素    紫杉醇

喜树碱        姜黄素        冬凌草甲素

式i含有环状结构的难溶性中药

近期研究表明(Park E.K.et al.，Biomaterials，2005，26，1053-1061；Journalof Controlled Release，2005，109，158-168)，一些难溶于水的药物能与两亲性聚合物相互作用形成水溶性纳米载药胶束。这不仅可以提高难溶性药物的水溶性、生物利用度，而且能够提高药物运输的靶向性、改变药物的透膜能力、控制药物释放、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用。值得注意的是一些含有环状疏水基团(如苯基)的两亲性聚合物可将紫杉醇的载药量提高至37.4％，这是因为根据“相似相容”原理，聚合物上的环状疏水基团与紫杉醇的环状结构类似，使得紫杉醇更容易进入聚合物胶束的疏水性微区，从而提高了胶束的载药量(Huh K.M.et al.，Journal of Controlled Release，2005，101，59-68)。

甲壳素广泛地存在于蟹、虾以及藻类、真菌等低等动植物中，含量极其丰富，是仅次于纤维素的第二大多糖。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化产物，具有很好的生物相容性、安全性和生物可降解性，因而是一类理想的药物载体原材料。目前已有文献(Jiang G.，et al.，Molecular Pharmaceutics，2006，3，152-160)和部分专利报道，在壳聚糖或其衍生物分子链上偶联一些疏水性长链烷基可合成出两亲性壳聚糖衍生物，作为难溶性药物的增溶载体，其中研究较多的是对紫杉醇的增溶作用。

然而，上述两亲性聚合物和两亲性壳聚糖衍生物链上的疏水基团-苯基和长链烷基的生物相容性较差。相比之下，胆汁酸是一种存在于人体中的天然物质，不仅具有刚性甾环结构和疏水特点，而且生物相容性好。通过化学反应，在亲水性壳聚糖主链上偶联疏水性脱氧胆汁酸基团，可合成出生物相容性较好的两亲性壳聚糖衍生物(如下式ii)，用于制备水溶性的纳米载药胶束(Lee K.Y.et al，Macromolecules，1998，31，378-383)。但到目前为止，尚未见此类两亲性壳聚糖衍生物用于水溶性纳米中药制剂的研究报道。

式ii含胆汁酸疏水基团的两亲性壳聚糖衍生物的化学结构

发明内容

为了提高含有环状结构的难溶性中药的药效，本发明的目的在于提供一种将含有环状结构的难溶性中药制成水溶性纳米制剂的方法。

实现本发明的目的是由下述具体技术方案实现的：

含有环状结构的难溶性中药制成水溶性纳米制剂的方法，包括如下步骤：

(1)在含胆汁酸疏水基团的两亲性壳聚糖衍生物(Chit-BA)中加入水溶液，不断搅拌使Chit-BA溶胀、溶解；

(2)将含有环状结构的难溶性中药溶解于有机溶剂中，制备成中药溶液；

(3)将步骤(2)得到的中药溶液在搅拌下滴加到步骤(1)的溶液中，再滴加水溶液，滴加完毕后继续搅拌；

(4)将步骤(3)得到的溶液进行减压蒸馏，除去有机溶剂；

(5)将步骤(4)得到的悬浮液进行离心，上清液为负载中药的纳米载药胶束溶液，沉淀为未被负载的中药。

为了更好地实现本发明，所述步骤(1)中Chit-BA的重量为1～10克。采用分子量为45万的壳聚糖原料(上海伯奥生物有限公司，脱乙酰度≥90.0％)，根据文献报道的方法合成Chit-BA(Lee K.Y.et al，Macromolecules，1998，31，378-383)，其化学结构如式ii所示。